Назад
Этот пациент стал историей успеха: его прогрессирующая меланома была уничтожена с помощью нового популярного метода лечения рака.
Известные как ингибиторы контрольных точек иммунитета (ИКТ), эти препараты заставляют иммунную систему искать и уничтожать раковые клетки - и в данном случае они "сработали великолепно", - говорит Керри Рейнольдс, онколог из Массачусетской больницы общего профиля (MGH), которая помогал лечить этого человека.
Но примерно через месяц после инфузии, когда в его организме не было обнаружено ни одной клетки меланомы, 64-летний пациент попал в больницу с тяжелым заболеванием. Препараты приводили его иммунную систему в состояние ажиотажа, разрушая толстую кишку и нервную систему. Врачи более трех недель пытались спасти его, но "он умер от сильнейшей токсикоза", - говорит Рейнольдс. Ее преследовала эта история. "Мы чувствовали огромную безнадежность".
Перед смертью мужчина попросил Рейнольдс извлечь уроки из его опыта, и она обещала это сделать. Вскоре после этого, в 2017 году, Рейнольдс основала Службу тяжелых осложнений иммунотерапии в MGH, где иммунолог и генетик Александра-Клоэ Виллани занялась параллельными исследованиями; вместе они стремятся лечить и изучать людей с иммунными осложнениями от этих прорывных противораковых препаратов. В настоящее время программа расширяется - часть более масштабной инициативы ученых всего мира. Они начинают клинические испытания для тестирования методов лечения побочных эффектов, обращаются к компьютерным алгоритмам, чтобы попытаться предсказать, кто находится в группе риска, и анализируют отдельные клетки, чтобы разобрать биологию этих неприятных последствий.
Виллани, которая пришла в эту область после того, как ее мать была спасена терапией ИКТ, но в результате у нее остался артрит, говорит, что более широкое применение лечения контрольными точками делает исследования более актуальными. "Мы лечим пациентов, которые еще десять лет назад были неизлечимы", но побочные эффекты ограничивают возможности применения препаратов.
Около 10% пациентов, получающих ИКТ, госпитализируются с иммунотоксическими расстройствами. До 1% умирают. Исследование 2021 года показало, что, как и у матери Виллани, примерно у 40% людей, принимающих препараты контрольных точек, развиваются хронические осложнения, часто артрит или эндокринная дисфункция. "Когда людям остается жить 4 месяца, риск имеет смысл", - говорит Рейнольдс. При менее распространенном раке "профиль риска меняется", и врачи хотят получить больше информации о том, кто может получить пользу".
Сегодня это противоречие между рисками и преимуществами препаратов особенно остро ощущается, поскольку спустя 11 лет после того, как первые ИКТ были одобрены в США для лечения метастатической меланомы, их разрешили применять на более ранних стадиях нескольких видов рака, включая меланому, рак легких и рак молочной железы. Более 40% онкологических больных в США могут принимать эти препараты, и их рынок составляет 30 миллиардов долларов и продолжает расти.
Осложнения внешне напоминают известные аутоиммунные заболевания, такие как гепатит или колит, но "развитие происходит очень резко", - рассказывает Африн Шарифф, эндокринолог из Университета Дьюка. Биопсии толстой кишки пациентов с лекарственно-индуцированным колитом демонстрируют сочетание совпадающих и различных особенностей по сравнению с биопсиями пациентов с язвенным колитом и болезнью Крона, отмечает Виллани, чья лаборатория изучает эту биологию.
Некоторые побочные эффекты носят хронический характер, но с ними можно справиться. Например, дисфункция надпочечников или щитовидной железы может контролироваться приемом лекарства один раз в день, говорит Дуглас Джонсон, онколог по меланоме из Университета Вандербильта. Другие случаи катастрофичны: например, препараты могут вызвать миокардит, при котором иммунная система разрушает сердечную мышцу. Хотя такое осложнение встречается гораздо реже, чем многие другие иммунные осложнения, оно приводит к летальному исходу в четверти - половине случаев.
Большинство пациентов с иммунными осложнениями в настоящее время получают стероиды - довольно грубый инструмент, который рискует помешать направленной на рак атаке, которую должны стимулировать ИКТ, и который не всегда помогает пациентам. Поэтому исследователи ищут более эффективные контрмеры.
Кардиолог из Университета Сорбонны Джо-Эли Салем в Париже изучает препарат от артрита под названием абатацепт, который нарушает активность Т-клеток, для лечения миокардита, вызванного чекпойнтами. Исследователи все еще пытаются определить, мешает ли абатацепт преимуществам терапии чекпойнтами, но в 2019 году Салем и его коллеги сообщили в The New England Journal of Medicine, что женщина с раком легких и миокардитом успешно прошла курс лечения препаратом от артрита без прогрессирования опухоли. Вскоре после этого Салем стал соавтором еще одной статьи, в которой описывался успех применения абатацепта в мышиной модели миокардита, вызванного ИКТ. (Старшим автором этой работы, опубликованной в журнале Cancer Discovery, был Джеймс Эллисон из онкологического центра MD Anderson, один из двух ученых, удостоенных в 2018 году Нобелевской премии за иммунотерапию рака, включая ингибиторы контрольных точек).
Компания Salem запустила клиническое исследование, чтобы проверить абатацепт на большем количестве пациентов. Другое исследование, финансируемое компанией Bristol Myers Squibb, производителем нескольких препаратов ИКТ (и абатацепта), в этом месяце начало набор пациентов с миокардитом. Предварительные результаты применения абатацепта вселяют надежду на более целенаправленное лечение и возможность того, что биология, вызывающая побочные иммунные эффекты, может быть "отделена" от способности препаратов бороться с раком. Если это так, то управлять их опасностями, не снижая их эффективности, будет гораздо проще.
Это основное направление работы в MGH, где Виллани и ее сотрудники проводят множество тестов на образцах крови и тканей более чем 300 (и более) пациентов, страдающих от побочных иммунных эффектов. Команда надеется узнать, какие популяции клеток и сигнальные пути стоят за осложнениями у разных пациентов. По словам Виллани, "у нас есть некоторые первые результаты, позволяющие нам разделить положительные и отрицательные стороны препаратов контрольных точек", но картина сложная. "Не один и тот же иммунный компонент повышается у каждого пациента, и даже не у каждого пациента с одинаковой токсичностью".
Такие иммунные сигнатуры могут стать ранним предупреждением о надвигающихся проблемах, прежде чем здоровье пациента пойдет по спирали вниз. Иммунные осложнения могут проявиться через несколько недель или даже месяцев после лечения, и одни лишь симптомы не всегда являются хорошим индикатором: ранние признаки могут быть неопределенными и обычными для людей с раком, такими как утомляемость, потеря веса и аппетита, говорит Шарифф.
Чтобы уточнить прогнозы относительно того, кто приближается к серьезному заболеванию, Шарифф разработал алгоритм, основанный на данных электронных медицинских карт 5000 пациентов, проходивших лечение по поводу осложнений от применения ИКТ. Пациенты, принимающие препараты, сдают анализы крови каждые 3 недели, и Шарифф заметил закономерности, которые, по-видимому, предвосхищают токсические эффекты, такие как резкие изменения в результатах анализов, например, функции печени. Алгоритм также учитывает факторы риска, такие как прием комбинации ИКТ - популярная стратегия, которая часто оказывается более эффективной в борьбе с раком. Менее значительные риски могут включать в себя наличие в анамнезе аутоиммунных заболеваний.
В следующем месяце Шарифф надеется впервые испытать алгоритм в реальных условиях в некоторых онкологических клиниках. Он хочет увидеть, правильно ли алгоритм предсказывает токсичность при варке и влияет ли он на то, как врачи ухаживают за пациентами, возможно, позволяя им предотвратить госпитализацию путем более раннего начала иммуноподавления и других видов терапии. Первоначально алгоритм будет опираться на данные из истории болезни пациента и результаты анализов, но со временем он надеется включить в него молекулярные данные, которые изучает лаборатория Виллани.
Выявление пациентов с повышенным риском побочных иммунных эффектов до того, как они получат препараты чекпойнтов, - еще один рубеж. В январе исследователи сообщили в журнале Nature Medicine, что в крови, взятой у пациентов с меланомой на поздних стадиях до начала лечения, высокое количество определенного типа Т-клеток памяти, помимо прочих характеристик, может сигнализировать о восьмикратном увеличении риска тяжелых осложнений, связанных с иммунитетом. Теперь исследователи планируют набрать 75 онкологических больных, получающих ИКТ, и проследить за ними, чтобы подтвердить достоверность этого прогноза. В сочетании с появляющимися данными о том, кто с наибольшей вероятностью получит пользу от препаратов контрольных точек, особенно на ранних стадиях заболевания, эта информация может стать основой для принятия решений о лечении. Однако Джонсон, который изучает различные другие маркеры иммунной функции, чтобы понять, могут ли они предвосхитить побочные эффекты, осторожен. "Я не уверен, что мы найдем действительно хороший прогностический биомаркер", который позволит отказаться от терапии.
Тем не менее, учитывая прогресс на нескольких направлениях, "я думаю, что в ближайшие 4-5 лет у нас будут хорошие ответы" на вопрос о том, как консультировать людей по поводу терапии чекпойнтами, считает Джон МакДанн, биомедицинский инженер и исполнительный директор Project Data Sphere, некоммерческой организации, которая недавно работала с MGH и другими организациями, чтобы помочь разработать определения неврологических побочных эффектов, и финансировала составление реестра для выявления пострадавших пациентов.
В Бостоне, тем временем, программа Рейнольдс расширилась до 73 врачей и ученых разных специальностей, которые регулярно встречаются. Каждое утро небольшая группа, в которую входят Виллани и некоторые сотрудники лаборатории, получает уведомления о возможных иммунных осложнениях у онкологических пациентов MGH, согласившихся участвовать в исследованиях. Примерно раз в месяц, перед смертью пациента, с разрешения пациента и его семьи проводится вскрытие и собираются ткани для лаборатории Виллани. Вскрытие мужчины с меланомой было первым в программе, и обещание Рейнольдс, данное ему, до сих пор свежо в ее памяти. "Мы должны докопаться до сути", - говорит она.
