Назад
Известно, что целый ряд нейродегенеративных заболеваний поражает отдельные участки мозга, вызывая тяжелые когнитивные и двигательные нарушения.
Совокупное воздействие этих (как правило, смертельных) заболеваний наносит разрушительный удар по обществу. Новые открытия позволяют предположить, что многие из этих недугов берут свое начало в совокупности общих процессов, которые по-разному проявляются при развитии каждого заболевания. В исследовании, опубликованном в текущем номере журнала Alzheimer's & Dementia: Journal of the Alzheimer' Association, Кэрол Хьюзби из Университета штата Аризона и ее коллеги рассматривают клеточные изменения при шести различных нейродегенеративных заболеваниях: боковом амиотрофическом склерозе или болезни Лу Герига, болезни Альцгеймера, атаксии Фридрейха, фронтотемпоральной деменции, болезни Хантингтона и болезни Паркинсона.
В исследовании используется инновационный подход, включающий анализ РНК, обнаруженной в цельной крови, с помощью машинного обучения. Сравнивая несколько заболеваний, исследователи могут определить, какие маркеры РНК встречаются при нескольких нейродегенеративных заболеваниях, а какие являются уникальными для каждого заболевания. "Оказывается, многие нейродегенеративные заболевания имеют схожие фундаментальные дисфункциональные клеточные процессы", - рассказывает Хьюзби. "Различия между заболеваниями могут стать ключом к обнаружению локальных уязвимостей клеточного типа и терапевтических мишеней для каждого заболевания".
Образцы крови, использованные для исследования, были получены из хранилища Gene Expression Omnibus. Были исследованы все шесть нейродегенеративных заболеваний. Когда алгоритм машинного обучения просмотрел тысячи генов, он сформировал наборы транскриптов РНК, которые оптимально классифицировали каждое заболевание, сравнивая полученные данные с образцами РНК из крови здоровых пациентов.
Отобранные РНК-транскрипты выявили восемь общих процессов для шести нейродегенеративных заболеваний: регуляция транскрипции, дегрануляция (процесс, вовлеченный в воспаление), иммунный ответ, синтез белка, клеточная смерть или апоптоз, цитоскелетные компоненты, убиквитилирование/протеасомы (вовлеченные в деградацию белка) и митохондриальные комплексы (контролирующие использование энергии в клетках). Выявленные восемь клеточных дисфункций связаны с идентифицируемыми патологиями в мозге, характерными для каждого заболевания.
Исследование также выявило необычные транскрипты для каждого заболевания, которые могут представлять собой неизученные механизмы развития заболевания. Такие специфические для заболевания отклонения могут быть изучены как потенциальный источник диагностических биомаркеров. Например, хотя потеря синапсов была общей чертой всех шести анализируемых заболеваний, транскрипты, связанные с явлением, известным как регуляция сплайсосомы, были обнаружены только в случае болезни Альцгеймера. (Сплайсосома - это белковый комплекс, находящийся в клеточном ядре и необходимый для правильного функционирования клетки. Дефекты сплайсинга РНК связаны с заболеваниями). Исследование биомаркеров крови для нейродегенеративных заболеваний в сочетании с мощными статистическими методами с использованием искусственного интеллекта открыло новое окно в изучение этих серьезных недугов. Кровь можно легко взять на анализ у пациентов на всех стадиях здоровья и болезни, что дает новый мощный инструмент для ранней диагностики.
В работе описаны кластеры РНК, отобранные с помощью процесса машинного обучения, который выявил паттерны экспрессии генов, общие для шести нейродегенеративных заболеваний, изученных в исследовании, а также профили экспрессии, которые отличаются и зависят от заболевания. Тысячи таких кластеров создаются и статистически сравниваются алгоритмом машинного обучения, чтобы в итоге отобрать группы из 20 транскриптов, которые наиболее тесно связаны с известными механизмами развития изучаемых заболеваний.
Полученные результаты дают представление об общих клеточных особенностях, которые могут играть роль в запуске процессов нейродегенерации. Исследование также поднимает загадочные вопросы о том, как из этих общих элементов в конечном итоге развиваются различные формы заболеваний. В транскриптах РНК экспрессируется около 10 000 генов. Алгоритм машинного обучения Random Forest классифицирует данные и сравнивает результаты с профилями экспрессии генов, которые, как известно, связаны с биологическими путями развития заболеваний.
Скрининг цельной крови и изучение полного профиля РНК позволяет преодолеть ограничения многих других форм тестирования, которые зачастую являются менее комплексными, а также дорогими, высокоинвазивными и трудоемкими. Диагностика с помощью цельной крови, напротив, может быть проведена по низкой цене практически в любой точке мира. Результаты анализа крови можно отслеживать в течение длительного времени, что дает ценное представление о развитии болезни. Исследования такого рода могут также способствовать разработке новых методов лечения.
Полученные результаты позволяют предположить интересную возможность: транскрипционные изменения, общие для нескольких типов заболеваний, могут быть зачатками, которые впоследствии развиваются в каждое из отдельных поражений мозга. Механизмы, ответственные за развитие этих общих факторов, приводящих к возникновению различных заболеваний и симптомов, поражающих различные области мозга, остаются главной загадкой, которую еще предстоит решить.
Будущие исследования будут направлены на изучение транскрипционного воздействия на нейроны, клетки крови, а также глубинные механизмы, лежащие в основея развития нейродегенеративных заболеваний и эволюции их патологических разновидностей.
Carol J. Huseby et al.Транскрипты РНК крови выявляют сходные и дифференциальные изменения фундаментальных клеточных процессов при болезни Альцгеймера и других нейродегенеративных заболеваниях (аннотация).
Дисфункциональные процессы при болезни Альцгеймера и других нейродегенеративных заболеваниях приводят к дегенерации нейронов в центральной и периферической нервной системе. Исследования показывают, что нейродегенерация любого типа является системным заболеванием, которое может начаться даже за пределами области, подверженной заболеванию. Нейродегенеративные заболевания определяются уязвимостью и патологией, возникающей в регионах, подверженных заболеванию.
Методы
Анализ машинного обучения методом Random Forest на транскриптомах цельной крови при шести нейродегенеративных заболеваниях позволил получить РНК-транскрипты, классифицирующие заболевание, которые впоследствии были подвергнуты анализу на выявление соответствующих механизмов.
Результаты
Мы сообщаем, что транскрипты транскриптома крови, отобранные для каждого из нейродегенеративных заболеваний, представляют фундаментальные биологические клеточные процессы, включая регуляцию транскрипции, дегрануляцию, иммунный ответ, синтез белка, апоптоз, цитоскелетные компоненты, убиквитилирование/протеасомы и митохондриальные комплексы, которые также затрагиваются в головном мозге и выявляют общие темы для шести нейродегенеративных заболеваний.
Заключение
Нейродегенеративные заболевания имеют общие нарушения в фундаментальных клеточных процессах. Определение региональных уязвимостей позволит выявить уникальные механизмы заболевания.
