Назад
В наших костях специализированные клетки, называемые остеобластами, отвечают за формирование костного вещества.
Группа исследователей из Института рака при Университетском медицинском центре Мангейма выявила фермент, который контролирует активность остеобластов. Препарат, подавляющий активность этого фермента, уменьшил потерю костной массы при раке и количество костных метастазов при множественной миеломе, а также в моделях рака легких и молочной железы у мышей.
Кости кажутся прочными и твердыми. Но внешность обманчива: на самом деле костная ткань находится в состоянии постоянного ремоделирования. Разрушающие кость остеокласты и строящие кость остеобласты обеспечивают тонкий баланс в здоровом организме. Но иногда этот баланс нарушается: при остеопорозе резорбция костной ткани берет верх, что приводит к переломам и деформациям. Костные метастазы, возникающие при многих видах рака, также часто вызваны процессами резорбции костной ткани. Это относится и к множественной миеломе, которая зарождается и распространяется в костном мозге. "Проникнув в кость, многие раковые клетки выделяют вещества, которые подавляют образование костной ткани остеобластами. Пациенты сильно страдают от болезненных костных метастазов, часто случаются переломы", - рассказывает соавтор работы Соня Логес.
На сегодняшний день существуют препараты, подавляющие резорбцию костной ткани остеокластами. Однако Логес считает, что препараты, способствующие образованию костной ткани остеобластами, также необходимы с медицинской точки зрения. Чтобы найти такие вещества, исследователи сначала должны были выяснить, какие сигнальные пути контролируют активность остеобластов.
В ходе этого исследования авторы выявили в мышиных остеобластах два фермента MERTK и Typo3, так называемые рецепторные тирозинкиназы, которые регулируют производство костной ткани. Функции этих двух ферментов были изучены на мышах, в остеобластах которых генетически была выключена либо одна, либо другая рецепторная тирозинкиназа. Результат: если MERTK была инактивирована, то костная масса животных увеличивалась. В отсутствие Typo3, напротив, она уменьшилась. Этот результат свидетельствует о том, что активность MERTK в остеобластах также может вносить свой вклад в связанное с раком подавление формирования костной ткани.
Препарат R992 ингибирует активность MERTK. "R992 дал нам возможность проверить, может ли ингибирование MERTK замедлить вызванную раком потерю костной массы", - комментирует Логес. Когда здоровым мышам давали R992, количество остеобластов у них увеличилось, и костная масса животных возросла. Лечение препаратом R992 также уменьшило потерю костной массы и количество костных метастазов в мышиных моделях с клеточными линиями миеломы, рака легких и рака молочной железы.
Препарат R992 пока не одобрен в качестве лекарственного средства. Для потенциального изучения эффектов блокады MERTK исследователи в настоящее время разрабатывает антитела, которые специфически блокируют функцию MERTK. "Костные метастазы поражают очень многих больных раком. Остеопороз также является распространенным заболеванием. Поэтому препарат, который противодействует фатальной потере костной массы, мог бы принести пользу многим больным. В связи с этим мы направляем все усилия на дальнейшее изучение роли MERTK в качестве терапевтической мишени при патологической потере костной массы", - отметила Логес.
Janik Engelmann et al. Регулирование костного гомеостаза с помощью MERTK и TYRO3 (аннотация).
Тонкое равновесие костного гомеостаза поддерживается костеобразующими остеобластами и резорбирующими кость остеокластами.
В данном исследовании мы показали, что ТАМ-рецепторы MERTK и TYRO3 оказывают взаимное влияние на биологию остеобластов: таргетная делеция MERTK в остеобластах способствует увеличению костной массы у здоровых мышей и мышей с вызванной раком потерей костной массы, в то время как нокаут TYRO3 в остеобластах демонстрирует противоположный фенотип. Функционально, взаимодействие MERTK со своим лигандом PROS1 негативно регулирует дифференцировку остеобластов через индуцирование оси VAV2-RHOA-ROCK, что приводит к увеличению сократимости и подвижности клеток, в то время как TYRO3 антагонизирует этот эффект. Следовательно, фармакологическая блокада MERTK ингибитором R992 увеличивает количество остеобластов и образование костей у мышей. Более того, R992 противодействует вызванной раком потере костной массы, уменьшает костные метастазы и продлевает выживание в доклинических моделях множественной миеломы, рака молочных желез и легких.
Таким образом, MERTK и TYRO3 представляют собой мощные регуляторы гомеостаза костной ткани с функциями, специфичными для каждого типа клеток, а блокада MERTK представляет собой остеоанаболическую терапию с перспективами лечения рака и других заболеваний.
