Назад
В ходе первого в своем роде эксперимента исследователи выявили связь между 127 генами и иммунными заболеваниями, обеспечив новое понимание последовательности и времени активности генов во время активации Т-клеток, ключевого процесса в регулировании иммунного ответа организма.
Результаты исследования, опубликованы в журнале Nature Genetics. В результате трехлетних исследований впервые показано, что многочисленные варианты, связанные с заболеваниями, активны на разных стадиях активации Т-клеток, что дает ключевую информацию для разработки новых методов лечения иммунных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, диабет первого типа и болезнь Крона.
Активация Т-клеток - это первый шаг в реакции иммунной системы на инфекцию. Картирование этого цикла активации на молекулярном уровне имеет решающее значение для понимания того, где он может пойти не так, и в какие моменты терапевтическое вмешательство может повлиять на этот процесс. Однако до сих пор удавалось картировать лишь ограниченные фрагменты последовательности активации, например, изучая клетки в один момент времени. Эти методы также не могут охватить все разнообразие клеточных подтипов, присутствующих на каждом этапе. Предыдущее исследование показало, что определенные вариации в ДНК, связанные с иммунными заболеваниями, связаны с процессом активации Т-клеток.
В новом исследовании ученые из Института Wellcome Sanger и GSK профилировали более 650 000 отдельных клеток с помощью технологии секвенирования РНК единичных клеток, чтобы определить время активности генов для каждого подтипа клеток в процессе активации Т-клеток. Они определили гены, регулируемые вариациями в ДНК, которые были включены или выключены в каждой клетке, начиная с состояния покоя и заканчивая тремя различными временными точками во время активации Т-клеток.
Группа выявила более 6 400 генов, участвующих в процессе активации. Сравнив полученные данные с известными генетическими вариантами для 13 иммунных заболеваний, они смогли найти 127 генов, ассоциированных с этими заболеваниями, некоторые из которых проявляются только в определенные моменты времени, не изученные ранее.
Благое Соскич, первый автор исследования из Института Wellcome Sanger, сказал: "Профилируя несколько временных точек во время активации Т-клеток, наше исследование подчеркивает, что генетическая регуляция может быть специфичной для конкретного состояния клетки. Важно, что мы смогли связать варианты ДНК с изменениями в активности конкретных генов, в конкретных типах клеток, в различные моменты процесса активации. Эта беспрецедентная детализация является ключом к лучшему пониманию активации Т-клеток, предоставляя более глубокие данные, с помощью которых можно искать новые методы лечения иммунных заболеваний".
Составив каталог генов, участвующих в активации Т-клеток, эта работа сделала первый шаг к более глубокому пониманию иммунных процессов и того, как они нарушаются при заболеваниях. В последующих исследованиях необходимо будет вносить изменения в каждый ген по отдельности и наблюдать, как это влияет на процесс активации Т-клеток, чтобы понять их точную функцию. Это позволит понять, как вариации в ДНК могут влиять на иммунные процессы и как развиваются иммуноопосредованные заболевания.
Джон Лепор, вице-президент и руководитель отдела исследований GSK, сказал: "Это исследование уже вносит вклад в наш портфель ранних открытий, предоставляя новый, обширный массив данных, который мы активно используем для отбора генетически обоснованных лекарственных целей для дальнейших экспериментов по проверке. Мы рады, что подобные исследования могут помочь углубить наше общее понимание пересечения генетики человека и иммунологии".
Хотя данное исследование было посвящено генам, вовлеченным в 13 иммунных заболеваний, подход и полученные данные могут быть применены для выявления генов, вовлеченных в другие расстройства. Авторы надеются, что это прольет свет на то, как заболевания связаны между собой или имеют в своей основе схожие биологические процессы, и выявит генетические факторы риска. В конечном счете, эта работа поможет в поиске лекарственных препаратов для создания новых и лучших методов лечения иммуноопосредованных заболеваний.
Blagoje Soskic et al. Варианты риска иммунных заболеваний регулируют динамику экспрессии генов во время активации CD4+ Т-клеток (аннотация).
Во время активации Т-клетки претерпевают обширные изменения экспрессии генов, которые формируют свойства клеток для осуществления их эффекторной функции. Понимание регуляции этого процесса может помочь объяснить, как генетические варианты предрасполагают к иммунным заболеваниям.
В данном исследовании мы картировали генетические эффекты на экспрессию генов (локусы количественных признаков экспрессии (eQTLs)) с помощью транскриптомики единичных клеток. Мы профилировали 655 349 CD4+ Т-клеток, фиксируя транскрипционные состояния нестимулированных клеток и три временные точки активации клеток у 119 здоровых людей. Это позволило выявить 38 кластеров клеток, включая переходные кластеры, которые присутствовали только в отдельных временных точках активации. Мы обнаружили 6 407 генов, экспрессия которых коррелировала с генетическими изменениями, из которых 2 265 (35%) динамически регулировались во время активации. Кроме того, 127 генов регулировались вариантами, связанными с иммуноопосредованными заболеваниями, со значительным обогащением для динамических эффектов.
Наши результаты подчеркивают важность изучения контекстно-специфической регуляции экспрессии генов и позволяют понять механизмы, лежащие в основе генетической предрасположенности к иммуноопосредованным заболеваниям.
