Назад
Если бы раковые клетки начали сеять хаос в вашем организме, как террористы в здании, ваша иммунная система действовала бы как спецназ, чтобы сразиться с врагом.
Но что, если бы вход в здание был заблокирован таинственным заговорщиком? Террористы наверняка смогли бы продолжить свои злодеяния внутри здания. Недавно исследователи из Университета Киото определили механизм, с помощью которого активное воспаление происходит параллельно с иммуносупрессией - заговорщиком, блокирующим вход - в микроокружении опухоли или TME.
Для анализа механизма действия ингибиторов рецептора простагландина Е2 в мышиных моделях было использовано секвенирование РНК единичных клеток. Результаты показали снижение экспрессии генов регуляторных Т-клеток или Treg, сильных иммуносупрессивных клеток, участвующих в иммуносупрессии. "Мы обнаружили, что ингибиторы EP2/EP4 подавляли рост опухоли в мышиных моделях, позволяя Treg проникать в опухоль и активироваться там", - объясняет ведущий автор Дин Тумкео.
Общедоступные данные показывают, что некоторые пациенты с раком легких, яичников, молочных желез или печени имеют высокий уровень экспрессии EP2/EP4. "Важно то, что экспрессия EP2/EP4 положительно коррелировала с экспрессией генов, связанных с привлечением и активацией Treg у этих больных раком", - добавляет Тумкео.
Эта корреляция позволяет исследователям предположить, что пациенты с высокой экспрессией EP2/EP4 страдают от TME, которая сильно подавляет иммунную систему, что позволяет предположить, что лечение рака с использованием ингибиторов EP2/EP4 может принести пользу некоторым пациентам с такими раковыми заболеваниями. В настоящее время ингибиторы иммунных контрольных точек, или ИКК, которые направлены на иммунную систему, а не на раковые клетки, похоже, являются новым основным методом лечения рака. Как правило, примерно четверть пациентов с раком демонстрируют значительный ответ на ИКК. Для оставшейся части пациентов ингибиторы EP2/EP4 могут стать потенциальной альтернативой.
"На данный момент открытие антииммунодепрессантов дает нам новый путь в изучении методов лечения рака, помимо ИКК", - заключает Тумкео.
Dean Thumkeo et al. Сигналинг PGE2-EP2/EP4 вызывает иммуносупрессию, стимулируя ось mregDC-Treg в воспалительном микроокружении опухоли (аннотация).
Активное воспаление обычно способствует активации иммунитета. Однако в микроокружении опухоли (TME) активное воспаление происходит параллельно с иммуносупрессией, и оба они способствуют росту опухоли. Почему воспаление не приводит к иммунной активации в TME, остается неясным.
В данном исследовании, используя нечувствительную к ингибиторам иммунных контрольных точек модель рака мыши и секвенирование РНК единичных клеток, мы показали, что сигнализация PGE2-EP2/EP4 одновременно способствует активному воспалению, вызывая экспрессию генов NF-κB в миелоидных клетках, и вызывает иммуносупрессию, стимулируя ось mregDC (зрелые DC, обогащенные иммунорегуляторными молекулами)-Treg (регуляторные Т-клетки) для привлечения и активации Treg в опухоли. Важно отметить, что уровень экспрессии EP2/EP4 сильно коррелирует с генными сигнатурами как активного воспаления, так и оси mregDC-Treg и имеет значительное прогностическое значение при различных видах рака человека.
Таким образом, сигнализация PGE2-EP2/EP4 функционирует как ключевой регуляторный узел, связывающий активное воспаление и иммуносупрессию в TME, на который могут быть направлены антагонисты EP2 и EP4 для терапии рака.
