Назад
Когда нужно отличить здоровую клетку от инфицированной, которую необходимо уничтожить, Т-клетки иногда ошибаются.
Открытие, опубликованное в eLife, опровергает давнее мнение ученых о том, что Т-клетки практически идеально умеют отличать друга от врага. Результаты могут указать на новые способы лечения аутоиммунных заболеваний, при которых иммунная система атакует организм, или привести к усовершенствованию передовых методов лечения рака.
Широко распространено мнение, что Т-клетки могут отлично различать инфицированные и здоровые клетки на основании того, насколько прочно они способны связываться с антигенами, на поверхности каждой из них. Они прочно связываются с антигенами, полученными от вирусов или бактерий, но менее прочно - с нашими собственными антигенами на нормальных клетках. Однако последние исследования ученых, изучающих аутоиммунные заболевания, показывают, что Т-клетки могут атаковать нормальные клетки, если на них экспрессируется необычно большое количество наших собственных антигенов, даже если они связываются с ними очень слабо.
"Мы поставили перед собой цель устранить несоответствие между идеей о том, что Т-клетки практически идеально различают здоровые и инфицированные клетки на основе силы связывания антигена, и клиническими результатами, которые свидетельствуют об обратном", - говорит соавтор исследования Йоханнес Петтманн, "Мы сделали это, очень точно измерив силу связывания различных антигенов".
Специалисты измерили, насколько прочно рецепторы на Т-клетках связываются с большим количеством различных антигенов, а затем измерили, как Т-клетки здоровых людей реагируют на клетки, нагруженные различным количеством этих антигенов. "Наши методы в сочетании с компьютерным моделированием показали, что рецепторы Т-клеток лучше справляются с дискриминацией по сравнению с другими типами рецепторов", - говорит Петтманн. "Но они не были совершенны - рецепторы заставляли Т-клетки реагировать даже на антигены, которые демонстрировали лишь слабое связывание".
"Это открытие полностью меняет наше представление о Т-клетках", - добавляет Энас Абу-Шах, один из первых авторов исследования. "Вместо того чтобы думать о них как о почти идеальных дискриминаторах силы связывания антигена, мы теперь знаем, что они могут реагировать на нормальные клетки, в которых просто больше наших собственных слабосвязывающих антигенов". Авторы говорят, что технические проблемы с измерением силы связывания рецепторов Т-клеток в предыдущих исследованиях, вероятно, привели к ошибочному выводу, что Т-клетки являются идеальными дискриминаторами, подчеркивая важность использования более точных измерений.
"Наша работа свидетельствует, что Т-клетки могут начать атаковать здоровые клетки, если эти клетки производят аномально большое количество антигенов", - говорит Петтманн.
"Это способствует серьезному изменению парадигмы нашего представления об аутоиммунитете, поскольку вместо того, чтобы сосредоточиться на дефектах в том, как Т-клетки различают антигены, это предполагает, что аномально высокие уровни наших собственных антигенов могут быть ответственны за ошибочный аутоиммунный ответ Т-клеток. С другой стороны, эта способность может быть полезной для уничтожения раковых клеток, которые мутируют и экспрессируют аномально высокие уровни наших антигенов".
Петтманн добавляет, что эта работа также открывает новые пути снижения аутоиммунных побочных эффектов многих терапий на основе Т-клеток без снижения способности этих клеток убивать раковые клетки.
Johannes Pettmann et al. Дискриминационная способность Т-клеточного рецептора (аннотация).
Т-клетки используют свои Т-клеточные рецепторы (TCR) для различения низкоаффинных "своих" и высокоаффинных "чужих" антигенов pMHC. Хотя широко распространено мнение, что дискриминационная способность TCR практически идеальна, технические трудности препятствуют попыткам точно определить ее количественные характеристики. В данном исследовании мы описываем метод измерения очень низкой аффинности TCR/pMHC и используем его для измерения дискриминационной способности TCR и факторов, влияющих на нее.
Мы обнаружили, что дискриминация TCR, хотя и усиленная по сравнению с обычными рецепторами клеточной поверхности, несовершенна: первичные человеческие Т-клетки могут реагировать на pMHC с аффинностью, не превышающей KD ~1 мМ. Кинетический механизм коррекции соответствует нашим данным, обеспечивая первые оценки как временной задержки (2,8 с), так и количества биохимических шагов (2,67), которые согласуются с чрезвычайной чувствительностью распознавания антигена.
Наши результаты объясняют, почему собственные pMHC часто вызывают аутоиммунные заболевания и противоопухолевые реакции, и предлагают способы модификации дискриминации TCR.
