Назад
Болезнь Паркинсона (БП) относится к числу наиболее распространенных нейродегенеративных заболеваний.
Она не излечима, несмотря на огромные усилия, направленные на поиск множества лекарственных мишеней и кандидатов. В новой статье обсуждается перспектива, которую дают последние результаты исследования соединения под названием ирисин - небольшого белка, выделяемого скелетными мышцами, который оказывает на мозг эффект, связанный с физическими упражнениями.
БП представляет собой хронический прогрессирующий неврологический синдром, включающий двигательные и недвигательные симптомы. Наиболее характерными из них являются замедление движений, тремор в покое и ригидность среди моторных симптомов, в то время как последняя категория включает как вегетативные нарушения, так и нейропсихиатрические особенности.
Основным механизмом, по-видимому, является потеря дофаминергических нейронов в части мозга, называемой substantia nigra pars compacta (SNpc). Однако еще одной отличительной чертой является накопление неправильного белка под названием α-синуклеин, который вызывает дисфункцию нейронов и может быть ответственен за окончательную гибель нейронов.
Препараты, заменяющие дофамин в мозге, включая L-допу, агонисты дофамина и ингибиторы распада дофамина, обычно используются для борьбы с двигательными симптомами БП, в то время как другие симптомы лечатся с помощью других препаратов. Глубокая стимуляция мозга является примером нейрохирургического подхода к прогрессирующей БП. Несмотря на самое лучшее лечение, прогрессирующий характер расстройства остается неизменным, скорость его прогрессирования и лежащая в основе патофизиология остаются неизменными. Поэтому в конечном итоге большинство пациентов достигают состояния функционального упадка.
Более ранние исследования определили роль ирисина у животных и человека как небольшого полипептида с идентичной последовательностью у мышей и людей. Такая высокая консервативность позволяет предположить, что его функция имеет решающее значение для нормальной физиологии. Наряду со своим предшественником, FNCD5, ирисин увеличивается в мышечной ткани после нескольких видов физической нагрузки, включая тренировки. В различных тканях, включая костную, жировую и астроциты, ирисин действует на рецептор интегринов αV/β5.
Потенциальная роль ирисина в БП была изучена в связи с признанием роли, которую играет физическая активность в нескольких видах нейродегенерации, включая болезнь Альцгеймера (БА) и БП. Фактически, авторы данной работы ранее показали, что при повышенном уровне FNDC5 в печени и, возможно, в крови, гиппокамп переходит в "физически активный" режим экспрессии генов.
В другом эксперименте экспрессия FNDC5 с помощью вирусного вектора восстановила память в мышиной модели БА. В четырех различных экспериментах на мышах было продемонстрировано, что ирисин является ключевым элементом в регуляции когнитивных функций. Опять же, повышение уровня расщепленного ирисина было связано с улучшением когнитивных функций и снижением уровня нейровоспаления у мышей с БА. Ирисин также способен преодолевать гематоэнцефалический барьер.
Поскольку α-синуклеин, как прион, распространяется в мозге пациентов с БП и некоторыми другими неврологическими заболеваниями, вызывая дисфункцию и гибель нейронов, исследователи изучили влияние ирисина на патофизиологию БП, когда соединение, называемое α-синуклеиновой фибриллой (α-syn PFF), было внесено в культуру клеток. Кроме того, они изучили способность ирисина восстанавливать нормальную гистологию в SNpc мыши и облегчать симптомы БП после введения α-syn PFF в стриатум головного мозга.
Недавнее исследование, опубликованное в журнале PNAS, изучает потенциальную роль ирисина при БП и других нейродегенеративных состояниях, в которых участвует α-syn. Результаты этого исследования показывают, что присутствие ирисина предотвращает образование α-syn в нейронах после воздействия на них α-syn PFF, который индуцирует неправильное сворачивание этого белка в токсичное соединение. Это защищает нервные клетки от токсического воздействия α-syn PFF.
Ирисин также предотвращал потерю дофаминергических нейронов в corpus striatum после инъекции α-syn PFF в эту область мозга. Чтобы продемонстрировать это, использовали вирусный вектор для введения зрелого очищенного ирисина в печень и затем в кровоток. Было показано, что это повышает уровень ирисина в мозге до уровня, достаточного для смягчения БА-подобных изменений в двух различных моделях мышей, хотя сам вирус не инфицирует мозг и не экспрессируется в этом органе.
Как и ожидалось, α-syn распространился в substantia nigra через месяц после инъекции, а через шесть месяцев после инъекции у этих мышей была потеряна примерно половина дофаминергических нейронов. В отличие от этого, ирисин спас эти нейроны, потеряв только 25% по сравнению с 60% при введении того же вирусного вектора без ирисина. Фермент и транспортер, участвующие в передаче дофамина в этой области, были сохранены еще более значительно. Хотя их уровень снизился вдвое у мышей, которым вводили α-syn PFF, при введении ирисина он был восстановлен всего на 6% ниже нормы. Ирисин также предотвратил снижение уровня дофамина/метаболитов дофамина на 70% - 95%, в зависимости от измеряемого соединения, при этом оборот дофамина был подавлен.
Что еще более важно, ирисин блокировал накопление α-syn PFF и α-syn также у мышей, получавших ирисин, хотя растворимые мономеры α-syn оставались обнаруживаемыми на том же уровне. Он также предотвратил возникновение поведенческих эффектов α-syn PFF, опосредованных стриатальным повреждением. Как это произошло? Исследователи изучили белковый состав клеток, обработанных α-syn PFF, с помощью жидкостной хроматографии-тандемной масс-спектрометрии (LC-MS/MS). Два белка показали различные уровни на 1 день после воздействия α-syn PFF, но они были полностью подавлены ирисином. Еще 26 белков показали изменения на 4-й день, но более трети этих изменений исчезли при обработке ирисином.
В целом, по сравнению с воздействием только α-syn PFF, клетки, обработанные ирисином, показали заметные изменения в 22 и 15 белках на 1-й и 4-й день после первоначального воздействия, включая снижение уровня α-syn. Важным изменением при воздействии α-сина было увеличение экспрессии белка ApoE, поскольку форма ε4 гена этого белка связана с патологией α-сина и риском развития деменции у людей с БП и БА. Ирисин оказывал противоположный эффект на этот ген. "Эти данные позволяют предположить, что ирисин может предотвращать внутриклеточное накопление патологической формы α-syn, уменьшая его интернализацию и агрегацию", - пишут авторы.
Ирисин также способствует распаду этого патологического белка в лизосомах нейронов, где α-syn PFF поглощается с помощью различных механизмов. В норме этот полипептид формирует α-syn и запускает каскад событий, приводящих к нейродегенерации. Однако при лечении ирисином уровень α-syn в лизосомах заметно снижался из-за лизосомальной деградации. Исследователи пришли к выводу, что "ирисин предотвращает дегенерацию нейронов и тем самым уменьшает двигательный дефицит, вызванный патологическим α-syn". По-видимому, это происходит за счет усиленного лизосомального разрушения этого аномального белка.
Это подтверждает более ранние исследования, показывающие, что ирисин способствует аутофагии в лизосомах. Хотя ирисин регулирует уровень мозговых пептидов и глиальной активации для предотвращения повреждения мозга при воздействии определенных токсинов, это не является основным способом защиты при таких заболеваниях, как БП, которые связаны с накоплением α-syn и последующим каскадом неврологических повреждений.
Это не означает, что ирисин может остановить прогрессирование заболевания или обратить вспять уже существующие повреждения. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы понять потенциал этого соединения при БП, учитывая тот факт, что введение ирисина намного позже начала патологии мозга после введения α-сина все же удалось смягчить пагубные изменения и восстановить нейроповеденческие функции.
Kam, T.-I., et al.Устранение патологической α-синуклеин-индуцированной болезни Паркинсона с помощью ирисина (аннотация).
Физическая активность обеспечивает клиническую пользу при болезни Паркинсона (БП). Ирисин - это полипептид, выделяемый скелетными мышцами, который преодолевает гематоэнцефалический барьер и опосредует некоторые эффекты физических упражнений.
В данном исследовании мы показали, что ирисин предотвращает патологическую нейродегенерацию, вызванную α-синуклеином (α-syn), в мышиной модели спорадической БП с преформированной фибриллой α-syn (PFF). Внутривенная доставка ирисина с помощью вирусных векторов после стереотаксической интрастриатальной инъекции α-syn PFF вызвала снижение образования патологического α-syn и предотвратила потерю дофаминовых нейронов и снижение уровня стриатального дофамина. Ирисин также значительно уменьшал вызванный α-syn PFF двигательный дефицит, что оценивалось поведенчески по тесту с шестом и силе хвата. Лечение рекомбинантным ирисином первичных кортикальных нейронов ослабляло токсичность α-syn PFF путем снижения образования фосфорилированного серина 129 α-syn и гибели клеток нейронов. Тандемная масс-спектрометрия и биохимический анализ показали, что ирисин снижает уровень патологического α-сина путем усиления эндолизосомальной деградации патологического α-сина.
Наши результаты подчеркивают потенциал терапевтического воздействия ирисина на болезнь при БП.
