Назад
Новое открытие о причинах альвеолярного протеиноза (ЛАП) может также предложить решения для лечения ожирения и болезней сердца.
Исследовательская группа из Университета Турку, Финляндия, выявила генетический дефект, который вызывает накопление липидов в легочных альвеолах. Альвеолы покрыты тонкой жидкой пленкой, называемой сурфактантом, который состоит в основном из липидов. Сурфактант не только защищает легкие от болезнетворных микроорганизмов и пыли, переносимых с воздухом, но и способствует правильному дыханию, снижая поверхностное натяжение альвеол.
Липиды сурфактанта постоянно вырабатываются и выводятся из альвеол. Альвеолярные макрофаги, иммунные клетки-мусорщики легких, разрушают и перерабатывают липиды сурфактанта. Дефекты в развитии и функционировании альвеолярных макрофагов приводят к нарушению баланса сурфактанта и патологическому накоплению липидов сурфактанта, которые в конечном итоге закупоривают альвеолярное пространство. Накопленные липиды делают макрофаги раздутыми и пенистыми. "Мы можем наблюдать это явление у пациентов с ЛАП. Они страдают одышкой, нарушением дыхательной функции и повышенным риском легочных инфекций. Это относительно редкое заболевание", - говорит руководитель исследования Александр Мильднер.
Нарушение регуляции генов вызывает дефект в макрофагах. Одно из таких нарушений уже было выявлено, но Милднер и его группа обнаружили, что отсутствие второго регулятора делает макрофаги неспособными очищать липиды в сурфактанте. "Этим регуляторным геном является транскрипционный фактор C/EBPb. Мы наблюдали, что у макрофагов с дефицитом C/EBPb отсутствуют клеточные инструменты, необходимые для очистки липидов" - рассказал Мильднер.
Значение нового открытия не ограничивается только заболеванием ЛАП. Раздутые, пенистые макрофаги также встречаются у людей с ожирением или атеросклерозом. "Возможно, мы сможем изучить альвеолярные макрофаги в легких и перенести наши выводы на другие макрофаги и помочь им более эффективно перерабатывать липиды. В будущем можно было бы фармакологически активировать сеть макрофагов C/EBPb-Pparg2 у пациентов с ожирением, ЛАП или атеросклерозом и способствовать перевариванию липидов в этих клетках. Это может дать новые стратегии лечения таких пациентов", - утверждает Милднер.
Dörr, D., et al. C/EBPβ регулирует липидный обмен и экспрессию изоформы 2 Pparg в альвеолярных макрофагах (аннотация).
Легочный альвеолярный протеиноз (PAP) - это синдром, характеризующийся накоплением липопротеинов сурфактанта в легочных альвеолах. Альвеолярные макрофаги (АМ) имеют решающее значение для клиренса сурфактанта, и их дифференцировка зависит от колониестимулирующего фактора 2 (CSF2), который регулирует создание характерной для АМ сети регуляции генов.
В данном исследовании мы сообщаем, что транскрипционный фактор CCAAT/enhancer binding protein β (C/EBPβ) необходим для развития идентичности AM, что подтверждается анализом транскриптома и доступности хроматина. Более того, C/EBPβ-дефицитные АМ показали серьезные дефекты в пролиферации, фагоцитозе и липидном обмене, что в совокупности привело к PAP-подобному синдрому. Механистически, длинные варианты белка C/EBPβ LAP* и LAP вместе с сигналом CSF2 индуцировали экспрессию изоформы 2 Pparg, но не изоформы 1 Pparg, молекулярный механизм регуляции, который также наблюдался в других макрофагах, стимулированных CSF2.
Эти результаты раскрывают C/EBPβ как ключевой регулятор судьбы клеток AM и проливают свет на молекулярные сети, контролирующие липидный метаболизм в макрофагах.
