Назад
Впервые в медицине введение в кровь трех человек с редким генетическим заболеванием генного редактора CRISPR облегчило их симптомы, сообщает биотехнологическая компания.
Экспериментальное лечение подавляет белок печени, который вызывает болезненные и потенциально опасные для жизни приступы отечности в гортани и конечностях. У двух человек, участвующих в испытаниях компании, после одной инъекции CRISPR все стало настолько хорошо, что они больше не нуждаются в лекарственных препаратах для контроля своего состояния.
Эти данные были представлены 15 сентября на симпозиуме в Берлине, посвященной заболеванию, которое называется наследственным ангионевротическим отеком. Компания Intellia Therapeutics уже во второй раз использует метод доставки CRISPR in vivo для инактивации гена непосредственно в организме человека. Но последние результаты отражают первую информацию о клинических преимуществах, связанных с введением этого инструмента, который может вырезать или заменять целевые участки ДНК, рассказал Джон Леонард, президент и генеральный директор Intellia. Клинические данные "впечатляют" и являются "важным достижением для данной области", - говорит Федор Урнов, исследователь CRISPR из Калифорнийского университета в Беркли.
CRISPR уже продемонстрировал возможность лечения заболеваний крови с помощью стратегии ex vivo, при которой клетки пациента забираются, редактируются в лаборатории, а затем возвращаются в организм. Подход in vivo для лечения слепоты, при котором редактор генов вводится в глаза, также показывает предварительные преимущества. Но направить CRISPR в конкретные органы или клетки внутри организма с помощью внутривенной инфузии сложнее.
В прошлом году в ходе знакового исследования компания Intellia и ее партнер Regeneron сообщили, что у людей с редким генетическим заболеванием под названием транстиретиновый (ATTR) амилоидоз препарат CRISPR in vivo остановил накопление белков в печени, которые могут вызывать нервалгию, онемение и проблемы с сердцем. Хотя нокдаун белка, по-видимому, был длительным, компания пока не сообщила, улучшились ли симптомы у пациентов. Однако в ходе испытания препарата для лечения наследственного ангионевротического отека преимущества проявились быстро, сообщает Intellia.
Это заболевание возникает в результате мутаций, которые нарушают работу белка под названием C1-эстеразный ингибитор, который является частью сигнального пути, контролирующего уровень брадикинина, гормона, вызывающего утечку жидкости из кровеносных сосудов. У людей с наследственным ангионевротическим отеком стресс, болезнь или травма могут спровоцировать повышение уровня брадикинина в крови, вызывая сильный отек конечностей, живота или даже гортани, который может привести к удушью.
Препараты могут помочь предотвратить эти приступы, блокируя белок, калликреин, который повышает уровень брадикинина - это, по сути, противодействует эффекту потери ингибитора C1-эстеразы. Но CRISPR может позволить пациентам избежать пожизненного приема этих препаратов, навсегда уничтожив ген калликреина. Компания Intellia решила эту задачу, соединив ферменты CRISPR, разрезающие ДНК, с нитью РНК, которая направляет их к гену.
Чтобы доставить генный редактор in vivo, компания поместила направляющую РНК и мессенджерную РНК, кодирующую фермент, в липидную наночастицу. При введении в кровь пациента наночастицы попадают в печень, где производится калликреин, и всасываются клетками. В них вырабатывается фермент CRISPR, который переправляется к генам калликреина и перерезает их.
В ходе испытания наследственного ангионевротического отека у трех пациентов, получивших низкую дозу CRISPR, уровень калликреина в крови снизился в среднем на 65% через 8 недель, сообщила клинический иммунолог Хилари Лонгхерст на Симпозиуме по брадикинину 2022 года. Лонгхерст из Оклендского университета возглавляет новозеландскую часть исследования. У двух пациентов, у которых было от одного до трех приступов отеков в месяц, после лечения не было ни одного. У третьего пациента, у которого было до семи приступов в месяц, они прекратились через 10 недель. Из этих трех пациентов двое принимали лекарственные препараты для предотвращения приступов отеков. С тех пор они прекратили прием лекарств, и приступы не возобновились.
Уровень калликреина снизился еще больше - на 92% - у трех пациентов, которым недавно была назначена более высокая доза наночастиц CRISPR. Результаты свидетельствуют о том, что ранний успех компании в применении CRISPR in vivo "не является случайностью; он воспроизводим", - говорит Леонард.
Лонгхерст утверждает, что пациенты ее группы, которые сейчас избавились от приступов, говорят, что лечение с помощью CRISPR "изменило их жизнь". Они больше не беспокоятся, что тяжелая тренировка в спортзале, простуда или COVID-19 спровоцируют приступ болезненных отеков. "То, что кто-то может навсегда избавиться от симптомов, для меня просто невероятно", - говорит она.
Другие специалисты также тестируют редактирование генов in vivo для лечения различных заболеваний. В июле компания Verve Therapeutics начала клиническое исследование подхода на основе CRISPR, называемого редактированием оснований, для лечения наследственной формы повышенного уровня холестерина, вызванного сверхактивным геном PCSK9. Вместо того чтобы разрезать ДНК проблемного гена, препарат компании Verve меняет одно основание ДНК в его последовательности на другое - потенциально более безопасный способ его отключения, тактика редактирования, которая также может быть использована для коррекции мутировавшего гена при других заболеваниях.
