Назад
Согласно данным международного клинического исследования, геномное секвенирование опухолей педиатрических онкологических больных, переживших рецидив, позволило 107 пациентам получить соответствующую подобранную терапию, которая не является стандартом лечения.
Детские онкологические заболевания имеют высокий процент ремиссии, 85% пациентов живут пять и более лет после постановки диагноза. Однако, если рак возвращается, возможности лечения ограничены. "Основная цель заключалась в том, чтобы составить генетический профиль опухолей пациентов и на основе этого предложить лечение", - говорит Биргит Джорджер, профессор педиатрических клинических исследований в Онкологическом центре имени Густава Русси во Франции. "Существуют ли молекулярные изменения, на которые мы можем воздействовать с помощью этих новых препаратов?".
Во многих случаях детские раковые заболевания подвергаются секвенированию генной панели, в ходе которого проводится секвенирование распространенных генов-драйверов рака для поиска мутаций. Хотя эта информация может дать ценные сведения о том, как функционирует опухоль, она не часто используется для принятия решений о лечении. "Существует не так много испытаний целевой терапии у детей", - отмечает Джорджер.
Джорджер и ее коллеги начали клиническое исследование MAPPYACTS с целью проспективного набора педиатрических пациентов с рецидивом рака и проведения комплексного секвенирования полного экзома (WES) и/или секвенирования РНК, чтобы рекомендовать терапию, адаптированную для каждого пациента. Они отобрали образцы тканей у 774 пациентов, 632 из которых были успешно секвенированы. Затем клинический консилиум рассмотрел данные секвенирования каждого пациента.
Мутации считались "готовыми к обычному применению", если имелись значительные клинические доказательства того, что лекарственный препарат может эффективно лечить опухоли, содержащие мутацию. Мутации считались "потенциально пригодными", если имелись доказательства того, что одобренный или исследуемый препарат - препарат, проходящий клинические испытания - может воздействовать на мутировавший белок или другой компонент пораженного сигнального пути.
Консилиум выявил 432 пациента с потенциально действенными изменениями, 107 из которых затем получили соответствующую целевую терапию, либо самостоятельно (57%), либо в сочетании с химиотерапией (37%), либо в сочетании с другой целевой терапией (11%). Примечательно, что 42 % "готовых к обычному применению" изменений, обнаруженных в этом исследовании, были ранее неизвестны или не были выявлены предыдущими диагностическими методами. Большинство раковых опухолей с мутациями, "готовыми к рутинному применению", были опухолями центральной нервной системы, такими как глиомы и медуллобластомы, или анапластическими крупноклеточными лимфомами. Джорджер отметила, что такое отсутствие обнаружения связано не с тем, что тесты на эти изменения не существуют, а с тем, что они не всегда используются. "Это не значит, что изменение не может быть обнаружено, скорее, его никто не ищет", - сказала она.
Общая частота ответа среди пациентов, получавших подобранную терапию, составила 17 %, а процент контроля заболевания - 41 %. Среди пациентов с изменениями, готовыми к обычному применению, все из которых получали лечение в качестве монотерапии, частота объективного ответа составила 38 %. У пациентов с потенциально возможными мутациями, которые не были готовы для рутинного применения, общая частота ответа составила 14 %.
Исследователи также изучили возможность использования циркулирующей опухолевой ДНК (ctDNA) - фрагментов ДНК опухолевых клеток, которые циркулируют в крови - для выявления целевых мутаций. Хотя исследователи не принимали решений о лечении на основе этого направления исследования, они успешно провели WES на ctDNA 128 пациентов с соответствующей WES опухоли и обнаружили 94 потенциально действенные мутации, 35 из которых не были обнаружены при WES опухоли. Секвенирование ctDNA также успешно выявило 76 % потенциально возможных изменений, которые были обнаружены в опухолевой ткани.
В дополнение к проблеме неоднородности опухоли, которую традиционная биопсия может упустить, Джорджер надеется, что жидкостная биопсия может избавить некоторых детей от инвазивных процедур и позволит профилировать опухоли, которые трудно поддаются биопсии или резекции, например, опухоли, расположенные в центральной нервной системе.
В целом, Джорджер считает, что это исследование дает основания для широкого распространения генетического секвенирования детских раковых опухолей и подбора генетических профилей опухолей пациентов к целевым методам лечения и их комбинациям - исследования, которые она и ее коллеги продолжают в рамках параллельного испытания AcSé-ESMART и предстоящего испытания MAPPYACTS 2.
"Наша рекомендация заключается в том, чтобы иметь панель секвенирования для "готовых к обычному применению" мутаций и слияний", - говорит Джорджер. " Это должно быть почти у всех, как часть их диагностического набора".
Pablo Berlanga et al. Европейское исследование MAPPYACTS: программа прецизионной медицины у педиатрических и подростковых пациентов с рецидивирующими злокачественными опухолями (аннотация).
MAPPYACTS - международное проспективное исследование прецизионной медицины, целью которого является определение молекулярных профилей опухолей у педиатрических пациентов с рецидивирующими/рефрактерными злокачественными опухолями, чтобы предложить наиболее адаптированное спасительное лечение. С февраля 2016 года по июль 2020 года в исследование были включены 787 пациентов во Франции, Италии, Ирландии и Испании.
У 436 пациентов (69%) с успешным секвенированием было выявлено как минимум одно генетическое изменение, позволяющее предложить целевое лечение; 10% из них были признаны "готовыми для рутинного применения". Из 356 пациентов, наблюдавшихся более 12 месяцев, 107 (30%) получили одну или более подобранных целевых терапий, 56% из них - в рамках ранних клинических испытаний, в основном в платформенном испытании AcSé-ESMART.
В целом, подобранная терапия привела к 17% объективных ответов, среди пациентов с изменениями, "готовыми к рутинному применению", этот показатель составил 38%. У пациентов с экстрацеребральными опухолями 76% изменений, выявленных в опухолевой ткани, также были определены в циркулирующей внеклеточной ДНК (cfDNA).
