Назад
Лабораторные исследования и анализ эпидемиологических данных, проведенные Сильвией Корвера и коллегами, показывают, что низкий уровень белка, обычно наблюдаемый при скрининговых тестах на хромосомные нарушения в первом триместре беременности, связан с ремоделированием жировой ткани, резистентностью к глюкозе и гестационным сахарным диабетом у беременных женщин.
В исследовании, опубликованном в журнале Science Translational Medicine, описывается новая роль связанного с беременностью плазменного белка А, известного как PAPPA, в гестационном сахарном диабете, белка, обладающего потенциалом как в качестве диагностического инструмента, так и в качестве терапевтической мишени.
"Гестационный диабет является огромной проблемой не только для матерей, но и для детей, потому что мы знаем, что эти метаболические изменения могут быть переданы следующему поколению. Дети, рожденные от матерей, страдающих гестационным диабетом, подвержены повышенному риску заболеваний обмена веществ и диабета 2-го типа по мере взросления", - говорит Корвера.
Гестационный сахарный диабет - одно из наиболее распространенных осложнений беременности, затрагивающее до 5-9% всех беременностей в США. Женщины, страдающие гестационным диабетом, не могут эффективно использовать инсулин. Глюкоза накапливается в крови, а не поглощается клетками, вызывая гипергликемию. В отличие от сахарного диабета 1 типа, который вызывается, когда организм не вырабатывает достаточно инсулина, гестационный диабет приводит к тому, что инсулин становится менее эффективным при выведении глюкозы из крови - состояние, называемое инсулинорезистентностью.
Точные причины гестационного диабета неясны. Однако примерно у половины женщин, страдающих гестационным диабетом, в течение трех-пяти лет развивается сахарный диабет 2-го типа, что указывает на лежащую в его основе повышенную восприимчивость. Более того, подверженность гипергликемии коррелирует с другими метаболическими нарушениями, ожирением и кардиометаболическими нарушениями у потомства. Во время беременности физиология женщины изменяется с целью адаптации к потребностям матери и плода в питании, включая снижение чувствительности к инсулину, что позволяет повысить доступность глюкозы для плода. Аналогичным образом, здоровое накопление жировой ткани является нормальным физиологическим изменением, необходимым для поддержания надлежащего уровня питательных веществ как для матери, так и для плода. Здоровая жировая ткань также важна для обмена веществ и гомеостаза глюкозы. Она удерживает жир вдали от других органов, таких как сердце и печень, где он может накапливаться и вызывать патологические изменения.
Мур Симас, практикующая акушер-гинеколог, часто видела эти физиологические изменения из первых рук. "Одна из вещей, которую вы замечаете при кесаревом сечении, заключается в том, что внешний вид жировых тканей сильно варьирует от человека к человеку", - говорит она. "Это заметные различия во внутренней жировой ткани вокруг органов, которые не обязательно соответствуют весу матери".
Симас упомянула об этих наблюдениях Корвере, которая изучает молекулярные механизмы образования жировой ткани и диабета. Затем они начали работать вместе, чтобы попытаться разгадать лежащие в основе молекулярные изменения, связанные с жировой тканью во время беременности.
Для выявления факторов, обусловливающих различия между здоровой и нездоровой жировой тканью у беременных женщин, Корвера провела серию РНК-скринирования жировой ткани у беременных сахарным диабетом после родов с кесаревым сечением, чтобы выявить возможные различия в экспрессии генов. Она также провела РНК-скрины жировой ткани у не беременных женщин, подвергающихся бариатрической хирургии. Эти образцы были сопоставлены для выяснения различий между ростом жировой ткани в ответ на беременность или переедание.
"У нас была возможность изучить отличия жировой ткани у беременных и страдающих ожирением женщин", - сказала Корвера. "Есть ли различия, которые могли бы помочь нам понять, как развивается здоровая жировая ткань в сравнении с нездоровой?"
Одним из результатов стало обнаружение повышенного присутствия инсулиноподобного связывающего фактора роста белка 5 (IGFBP5) в жировой ткани у беременных женщин. IGFBP5 улавливает другой белок, инсулиноподобный фактор роста-1 (IGF-1), который необходим для пролиферации клеток и роста тканей. Корвера и Симас считали, что высокий уровень IGFBP5 в жировой ткани может быть связан с белком PAPPA. В течение многих лет было известно, что беременные женщины производят PAPPA, который, как правило, не встречается в крови. Концентрация этого белка, который производиться в плаценте, продолжает расти до конца беременности и исчезает после родов. Несмотря на то, что низкие уровни PAPPA использовались для верификации синдрома Дауна и другие хромосомные нарушения, его точная биологическая функция не очень хорошо изучена.
Работая с человеческими клетками и мышиными моделями, которые не экспрессируют PAPPA, Корвера обнаружила, что PAPPA расщеплял IGFBP5. Это расщепление позволило IGF-1 свободно действовать на клетки жировой ткани и делать жировую ткань здоровой во время беременности. Активный в течение всей жизни, но наиболее активный в период полового созревания, IGF-1 обычно расщепляется, если только он не связывается с белком, связывающий инсулиноподобный фактор роста. После связывания он работает в сочетании с гормонами роста в процессе развития новых тканей. Это одна из причин, по которой его уровень повышается во время периодов роста, связанных с половым созреванием.
Уровень PAPPA обычно проверяется в первом триместре беременности из-за его корреляции с хромосомными нарушениями. Симас и ее группа изучили медицинские карты 6 361 беременной женщины для анализа уровня PAPPA в первом триместре и сравнения с уровнем глюкозы в крови на более поздних сроках беременности. Было обнаружено, что более низкие уровни PAPPA коррелировали с повышенной инсулинорезистентностью и гестационным диабетом на поздних сроках беременности.
Эти результаты подтверждают гипотезу о том, что повышенные уровни PAPPA и IGFBP5 у беременных женщин позволяют IGF-1 работать на производство здоровой жировой ткани. Напротив, более низкие уровни PAPPA, которые коррелируют с чрезмерной инсулинорезистентностью, не способствуют развитию здоровой жировой ткани, что приводит к чрезмерной инсулинорезистентности, повышенному уровню глюкозы в крови и гестационному диабету у беременных женщин.
"Как будто плацента подсказывает жировой ткани, что делать, посредством экспрессии PAPPA", - говорит Корвера.
Следующим шагом для Симаса и Корвера является регистрация уровня PAPPA и глюкозы в различные периоды беременности, чтобы более точно определить, как и когда PAPPA вызывает физиологические изменения в процессе беременности. Они также хотели бы узнать, можно ли использовать уровни PAPPA для прогнозирования уровня глюкозы в крови, инсулинорезистентности и гестационного диабета до появления клинических симптомов.
"Помимо диагностического и терапевтического потенциала этих результатов, это новый механизм, связанный с гестационным диабетом, который мы выявили", - говорит Симас. "Есть еще многое, что нужно понять об этом новом механизме и о том, как он работает".
Корвера добавляет: "Во время беременности белок PAPPA важен для развития здоровой жировой ткани. Несмотря на то, что очень большое количество PAPPA производится плацентой во время беременности, не исключено, что он может играть роль и вне беременности, так как небольшое количество PAPPA производится и в других тканях. Таким образом, белок PAPPA и сигнальный путь IGF-1 могут играть роль в здоровом развитии жировой ткани вне беременности и быть релевантными при других метаболических заболеваниях. Это то, что мы с нетерпением хотим исследовать".
