Назад
Нейровоспалительные заболевания, включая болезнь Альцгеймера и травматические повреждения мозга, связаны с отложениями фибрина, образующегося из фактора свертывания крови - фибриногена.
Эти похожие на сетку отложения фибрина возникают вне кровеносных сосудов в мозге, способствуя гибели нейронов, что в конечном итоге приводит к ухудшению памяти.
Группа специалистов из Медицинского колледжа при Университете Южной Флориды сообщает, что прежде чем растворимый фибриноген превратится в нерастворимые молекулы фибрина, которые могут негативно накапливаться, он может напрямую соединиться с нейронами и вызвать повреждающую воспалительную реакцию. Кроме того, исследователи обнаружили, что фибриноген специфически связывается с двумя рецепторами фибриногена на поверхности нейронов: клеточным прионным белком (PrPC) и внутриклеточной молекулой адгезии-1 (ICAM-1).
Результаты их доклинического исследования были опубликованы в специальном выпуске "Прионы и прионоподобные механизмы в болезнях и биологических функциях" журнала MDPI-Biomolecules. Полученные результаты имеют значение для определения целевой терапии, которая поможет предотвратить или остановить нейродегенерацию при болезни Альцгеймера, травматическом повреждении мозга или других хронических нейровоспалительных заболеваниях, связанных с аномальной сосудистой проницаемостью в мозге.
"Фибриноген - один из самых забытых виновников, участвующих в процессах нейродегенерации и, как следствие, потери памяти",
- говорит главный исследователь Дэвид Ломинадзе. "Наше исследование показывает, что фибриноген является не только маркером воспаления, но и может быть причиной воспаления в мозге". Фибриноген - это белок, естественным образом вырабатываемый в печени и распространяющийся по кровеносной системе к другим органам и тканям. Вне кровеносных сосудов фибриноген превращается под действием фермента тромбина в фибрин во время образования кровяного сгустка, играя ключевую роль в заживлении ран.
Лаборатория Ломинадзе занимается изучением молекулярных изменений, влияющих на циркуляцию крови в мельчайших кровеносных сосудах организма, включая то, как микрососудистые изменения, вызванные воспалением, могут повредить когнитивным функциям, в частности, кратковременной памяти. Ломинадзе и другие исследователи показали, что воспалительные заболевания связаны с повышением концентрации фибриногена в крови, увеличением выработки потенциально разрушительных свободных радикалов, активацией клеток нейронов и проницаемостью микрососудов.
В предыдущих исследованиях на мышиной модели легкой и средней степени тяжести травматического повреждения мозга группа Ломинадзе сообщила, что фибриноген после пересечения сосудистой стенки накапливается в пространствах между микрососудами и астроцитами (другой тип клеток мозга, соединяющий сосуды и нейроны) и активирует астроциты. Эта активация совпала с усилением нейродегенерации и снижением кратковременной памяти.
В ходе последнего исследования ученые проверили, может ли фибриноген, помимо взаимодействия с астроцитами, напрямую соединяться с нейронами. Они обработали фибриногеном лабораторную культуру нейронов мозга здоровой мыши. Фибриноген увеличивал гибель этих нейронов, причем на этот процесс не влияло наличие или отсутствие ингибитора тромбина, предотвращающего превращение фибриногена в фибрин. Полученный результат позволяет предположить, что растворимый фибриноген и, на более поздних стадиях, фибрин могут оказывать аналогичное токсическое воздействие на нейроны. Кроме того, блокирование функции рецепторов фибриногена PrPC и ICAM-1 на поверхности нейронов (по сути, прекращение плотного связывания фибриногена с этими рецепторами) уменьшало воспалительные реакции, приводящие к нейродегенерации.
"Исследование показало, что взаимодействие фибриногена с нейронами вызывало увеличение экспрессии провоспалительного цитокина интерлейкина-6 (IL-6), усиление окислительного повреждения и гибель нейронов, частично благодаря его прямой ассоциации (контакту) с нейронными PrPC и ICAM-1", - пишут авторы исследования.
Необходимы дополнительные исследования. Но в целом это исследование говорит о том, что проблемы с кратковременной памятью, возникающие в результате нейродегенеративных заболеваний, в основе которых лежит воспаление, могут быть облегчены несколькими мерами, сказал Ломинадзе. К ним относятся "подавление общего воспаления, снижение концентрации фибриногена в крови путем уменьшения синтеза фибриногена и блокирование связывания фибриногена с рецепторами нейронов", - отметил он.
Nurul Sulimai et al. Эффекты взаимодействия фибриногена с рецепторами нейронов, молекулой межклеточной адгезии-1 и клеточным прионным белком (аннотация).
Нейровоспалительные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера (БА) и травматическое повреждение головного мозга (ПГМ), связаны с внесосудистым отложением производного фибриногена (Fg) фибрина и сопровождаются ухудшением памяти. Мы обнаружили, что во время гиперфибриногенемии, которая обычно возникает при БА и ПГМ, экстравазированный Fg был связан с амилоидом бета и астроцитарным клеточным прионным белком (PrPC). Эти эффекты совпадали со снижением кратковременной памяти (STM) и нейродегенерацией. Однако механизмы прямого взаимодействия Fg с нейронами и его функциональная роль в нейродегенерации остаются неясными.
Культивируемые нейроны мозга мыши обрабатывали Fg в присутствии или в отсутствие функциональных блокаторов его рецепторов, PrPC или молекулы межклеточной адгезии-1 (ICAM-1). Были охарактеризованы связи Fg с нейронными PrPC и ICAM-1. Оценивали экспрессию провоспалительного маркера интерлейкина 6 (IL-6) и генерацию реактивных форм кислорода (ROS), митохондриального супероксида и нитритов в нейронах. Также оценивалась гибель нейронов, вызванная Fg. Была обнаружена сильная ассоциация Fg с нейронными PrPC и ICAM-1, сопровождающаяся сверхэкспрессией IL-6 и повышенной генерацией ROS, митохондриального супероксида и нитритов, а также вызванной ими гибелью нейронов.
Эти эффекты уменьшались при блокировании функции нейрональных PrPC и ICAM-1, что позволяет предположить, что прямое взаимодействие Fg с рецепторами нейронов может вызывать сверхэкспрессию IL-6 и увеличивать генерацию ROS, нитритов и митохондриального супероксида, что в конечном итоге приводит к гибели нейронов. Эти эффекты могут быть одним из механизмов нейродегенерации и вызванного ею снижения памяти, наблюдаемого при ПГМ и БА.
