Назад
Иммунная система - это сложная сеть клеток и белков с простой задачей защищать организм от инфекции.
Для этого клетки должны распознавать и уничтожать инфицирующие вирусы или бактерии. Кроме того, система также должна вести учет каждого патогена, которого она победила, чтобы в случае повторного заражения быстро мобилизоваться. Исследование, опубликованное в журнале Science Immunology, показывает, как два подмножества одного типа иммунных клеток - CD8 T-клеток - развиваются для обеспечения краткосрочной или долгосрочной иммунной защиты. Исследование сосредоточено на одном факторе, определяющем эту бифуркацию развития - интерлейкине-2, или IL-2.
Понимание деталей того, как наивные иммунные клетки развиваются в эффективных борцов с инфекциями или в долгоживущие клетки памяти, важно, поскольку это может помочь нам понять, какие составляющие сложного ответа необходимы для обеспечения защиты от инфекций или рака. Это также может помочь понять дисфункции иммунной системы или улучшить иммунотерапию рака. Дисфункции включают аутоиммунные заболевания, когда иммунная система атакует собственные клетки организма, и истощение, когда иммунная система теряет способность бороться с продолжающейся инфекцией или уничтожать рак.
Старший автор исследования Аллан Заджак и его коллеги из отделения микробиологии Университета Алабамы в Бирмингеме, использовали мышиные модели для отслеживания особенностей и судьбы двух подмножеств CD8 Т-клеток, начиная с пика их эффекторной фазы, через восемь дней после острой вирусной инфекции.
Т-клетки CD8 - это тип лейкоцитов, которые способны развиваться в эффекторные Т-клетки, также известные как цитотоксические Т-клетки или Т-клетки-киллеры. Эти клетки могут уничтожать раковые клетки или клетки, инфицированные вирусами или бактериями. IL-2 является цитокином, одним из большого семейства небольших сигнальных белков, которые выделяются клетками для передачи сообщений другим клеткам или действуют как аутокринный сигнал для той же клетки, которая производит цитокин. Клетки получают сигнал на поверхности клетки, где цитокин связывается с рецептором. Рецептор передает сигнал внутрь клетки, что приводит к изменениям в экспрессии клеточных генов и фенотипе.
Заджак и коллеги смогли выделить и очистить CD8 Т-клетки от мышей на пике эффекторной фазы. Используя сортировку клеток с активацией флуоресценции после стимуляции клеток вирусным антигеном, они выявили два подмножества этой группы - меньшинство CD8 Т-клеток, которые вырабатывали IL-2, и большинство, которые не вырабатывали IL-2. Оказалось, что эти две субпопуляции разительно отличаются друг от друга в краткосрочной перспективе, с точки зрения переходов в развитии, которые приводят к принятию решений о своей дальнейшей судьбе. Однако спустя несколько месяцев они становятся более схожими.
Клетки, вырабатывающие IL-2, развивались как клетки иммунной памяти. Они приобрели черты стволовых клеток памяти, противостояли истощению и преимущественно обеспечивали защитный иммунитет при вторичном вирусном воздействии. Как ни странно, они не реагировали на свой собственный IL-2, который действует внутри клетки через комплекс под названием STAT5, или трансдуктор сигнала и активатор транскрипции. Несмотря на то, что CD8 Т-клетки, продуцирующие IL-2, имели нормальное количество белков рецептора IL-2 на поверхности клетки, уровень фосфорилированного STAT5 внутри клетки - активированной формы STAT5 - был значительно снижен.
Исследователи выдвинули гипотезу о нескольких механизмах, действующих внутри клетки, которые, возможно, ослабляют способность получать IL-2-зависимые сигналы STAT5, но окончательное объяснение пока не получено. В отличие от IL-2-продуцирующих клеток, не IL-2-продуцирующие эффекторные клетки все же отвечали на сигналы IL-2, и затем они приобрели эффекторные черты за счет формирования памяти.
Исследователи провели секвенирование РНК субпопуляций клеток во время эффекторной фазы, через девять дней после инфицирования, и гораздо позже, во время фазы памяти, примерно через 10 месяцев после инфицирования. Транскрипционные профили эффекторных популяций, продуцирующих IL-2 и не продуцирующих IL-2, были уникальны и отличались от своих аналогов с памятью. Однако к моменту памяти эти две популяции были более близки друг к другу по экспрессии генов. Таким образом, несмотря на различия в свойствах во время эффекторной фазы, IL-2-продуцирующие и непродуцирующие CD8 Т-клетки, по-видимому, сближались по мере созревания памяти, образуя популяции с одинаковыми способностями к запоминанию для ответа на вторую вирусную инфекцию или хронический вирусный вызов.
"Это раздвоение между способностью IL-2-продуцирующих и -непродуцирующих CD8 Т-клеток отвечать на IL-2 объединяет функциональную компетентность с решениями о судьбе и указывает на IL-2 как на критический фактор дифференцировки",
- объясняет Заджак. Он отмечает, что основные результаты этого исследования еще не были подтверждены на людях, и они ограничены анализом реакции CD8 Т-клеток на один патоген.
Shannon M. Kahan et al. Внутренняя продукция IL-2 эффекторными CD8 Т-клетками влияет на IL-2 сигнализацию и способствует принятию решений о судьбе, стволовой принадлежности и защите (аннотация).
В данном исследовании мы показали, что способность производить IL-2 определяет составляющие расширенного пула эффекторных CD8 Т-клеток, которые проявляют стволоподобные черты, преимущественно выживают, быстро приобретают черты памяти, сопротивляются истощению и контролируют хронические вирусные вызовы. Внутриклеточный синтез IL-2 CD8 T-клетками ослабляет способность получать IL-2-зависимые сигналы STAT5, тем самым ограничивая формирование терминальных эффекторов, наделяя IL-2-продуцирующее подмножество эффекторов превосходными защитными способностями. Напротив, не IL-2-продуцирующие эффекторные клетки отвечают на сигналы IL-2 и приобретают эффекторные черты за счет формирования памяти. Несмотря на различия в свойствах во время эффекторной фазы, IL-2-продуцирующие и непродуцирующие CD8 T-клетки, по-видимому, транскрипционно сближаются по мере созревания памяти, образуя популяции с одинаковыми способностями к запоминанию.
Таким образом, потенциал продуцирования IL-2 на эффекторной стадии, но не на стадии памяти, является последовательной характеристикой, которая диктует защитные возможности ответа.
