Назад
Результаты исследования могут помочь в разработке будущей вакцины COVID-19.
Т-клеточные ответы, направленные против рецептор-связывающего домена белка шипа SARS-CoV-2, ассоциировались с защитой от инфекции SARS-CoV-2 у вакцинированных лиц с раком или без него, причем более низкие Т-клеточные ответы наблюдались у пациентов с раком крови, согласно результатам исследования, опубликованным в Cancer Discovery, журнале Американской ассоциации по изучению рака.
Эффективность вакцин COVID-19 обычно измерялась по уровню антител, но это может быть ненадежным показателем, объясняет Лоранс Цитвогель, профессор Института Густава Русси в Виллежуифе, Франция. "Гуморальные иммунные реакции, отслеживаемые по титрам антител, помогают только в переходный период и плохо коррелируют с защитой", - говорит она. "Антитела сохраняются не более пары недель у конкретного человека после инфекции или после вакцинации. Данные показывают, что антитела против белка шипа SARS-CoV-2 не смогли предсказать фактическую защиту от реинфекции или прорывной инфекции".
Измерение уровня антител - это способ мониторинга наличия и активности В-клеток памяти, которые являются иммунными клетками, вырабатывающими антитела и представляющими собой первое звено адаптивного иммунитета. Т-клетки, другой тип иммунных клеток, представляют собой второе звено долговременного иммунитета и могут усиливаться во время инфекции для непосредственного уничтожения инфицированных клеток.
В этом исследовании Цитвогель и ее коллеги изучали, могут ли ответы Т-клеток быть надежным индикатором защиты от инфекции SARS-CoV-2 у здоровых людей и у пациентов с раком, которые не подвергались воздействию вируса во время первой волны пандемии. Используя образцы крови, собранные до инфицирования SARS-CoV-2, они провели различные эксперименты in vitro, чтобы оценить, как полярность и репертуар Т-клеточных ответов коррелировали с восприимчивостью к инфекции SARS-CoV-2 во время последующих волн пандемии.
Полярность Т-клеток оценивалась путем определения типов цитокинов - иммуностимулирующих белков - выделяемых Т-клетками каждого человека при воздействии вирусного антигена. Высвобождение цитокина IL-2 указывало на Т1 Т-клетки, в то время как высвобождение цитокина IL-5 указывало на Т2 Т-клетки. Цитвогель и коллеги изучили состав пула Т-клеток каждого человека, чтобы определить долю Т1 и Т2 Т-клеток.
Они обнаружили уже существующие специфические для SARS-CoV-2 Т-клеточные реакции примерно у 20-25 % населения, как у здоровых людей, так и у больных раком. Кроме того, они заметили, что типы цитокинов, выделяемых Т-клетками памяти, были связаны с защитой от инфекции SARS-CoV-2. Дисбаланс между цитокинами IL-2 и IL-5 был связан с более высокой восприимчивостью к инфекции SARS-CoV-2, причем соотношение IL-2/IL-5 меньше 1 предсказывало инфекцию, независимо от ракового статуса. Это говорит о том, что относительные уровни цитокинов, выделяемых Т-клетками, могут дать представление о восприимчивости к инфекции SARS-CoV-2, объясняет Цитвогель.
Дальнейший анализ показал, что Т-клетки людей, у которых развилась первичная инфекция, прорывная инфекция после вакцинации или реинфекция SARS-CoV-2, не реагировали на рецептор-связывающий домен белка спайка, несмотря на наличие иммунного ответа против других областей вирусного генома. Цитвогель и ее коллеги предположили, что отсутствие реакции на рецептор-связывающий домен шипа могло сделать этих людей более восприимчивыми к инфекции. Кроме того, Цитвогель предположила, что реактивность Т-клеток на рецептор-связывающий домен может даже стимулировать эволюцию белка спайка, потенциально способствуя появлению новых вариантов вируса.
Авторы также исследовали поствакцинальные Т-клеточные реакции у здоровых людей и у пациентов с солидными раками или раком крови. Они обнаружили, что реакция Т-клеток после вакцинации была различной в этих группах населения, причем у пациентов с раком крови реакция была значительно ниже, чем у пациентов с солидными опухолями и лиц без рака. У 10 % пациентов с раком крови Т-клетки реагировали на рецептор-связывающий домен белка шипа, по сравнению с 49 % лиц без рака и 34 % пациентов с солидными опухолями.
Исследователи заметили, что вызванные вакциной ответы Т-клеток против оригинальной последовательности рецептор-связывающего домена спайка дикого типа были слабо перекрестно реактивными против рецептор-связывающего домена альфа-, бета- и дельта-вариантов вируса. "Это может объяснить, почему вариант омикрон SARS-CoV-2 в настоящее время распространяется среди вакцинированных", - говорит Цитвогель. "Имеющиеся вакцины были разработаны против оригинальной последовательности рецептор-связывающего домена, а не против мутировавших последовательностей, обнаруженных в вариантах".
В совокупности результаты этого исследования показывают, что в защите от инфекции SARS-CoV-2 могут участвовать как полярность, так и специфичность Т-клеточного иммунного ответа, заключает Цитвогель.
"Наши данные свидетельствуют о том, что необходимо уделять больше внимания мониторингу долгосрочных Т-клеточных ответов, а не титрам антител, которые надежны только в течение короткого времени после вакцинации".
Кроме того, Цитвогель отметила, что следует отслеживать титры антител и ответы Т-клеток против рецептор-связывающего домена шипа из существующих и новых вариантов, вызывающих беспокойство, а не против исходного штамма вируса. Учитывая низкие ответы Т-клеток после вакцинации у пациентов с раком крови, Цитвогель добавила, что этим пациентам следует настоятельно рекомендовать повторную вакцинацию. Кроме того, она отметила, что результаты этого исследования могут помочь в разработке вакцин против новых вариантов SARS-CoV-2. "Для наибольшей эффективности вакцины следующего поколения должны вызывать Т-клеточный ответ против рецептор-связывающего домена белка спайка новых вариантов вируса", - утверждает Цитвогель.
Ограничением исследования является то, что в нем изучались только иммунные реакции крови и, возможно, не учитывалось потенциальное влияние иммунитета слизистых оболочек. Дополнительным ограничением является то, что исследователи не измеряли реакцию Т-клеток против неструктурных вирусных белков. В-третьих, исследователи использовали поперечные сравнения среди различных категорий пациентов вместо того, чтобы проводить лонгитюдное парное наблюдение после вакцинации.
Jean-Eudes Fahrner et al. Полярность и специфичность противовирусных ответов Т-лимфоцитов определяют восприимчивость к инфекции SARS-CoV-2 у онкологических больных и здоровых людей (аннотация).
Вакцинация против COVID-19 основывается на глубоком понимании защитных иммунных реакций на SARS-CoV-2. Мы охарактеризовали полярность и специфичность Т-клеток памяти, направленных против лизатов и пептидов вируса SARS-CoV-2, чтобы определить корреляции со спонтанной, вызванной вирусом или вызванной вакциной защитой от COVID-19 у людей, не страдающих заболеваниями и раком.
Дисбаланс между высвобождением цитокинов 1 и 2 типа был связан с высокой восприимчивостью к COVID-19. У людей, восприимчивых к инфекции, наблюдался специфический дефицит в репертуаре пептидов TH1/Tc1, затрагивающий рецепторный связывающий домен белка спайка (S1-RBD) - "горячую точку" вирусных мутаций. Существующие вакцины вызывали ответы Т-хелперов 1/Т-цитотоксических 1 (TH1/Tc1) только у части всех категорий испытуемых, причем более эффективно против оригинальной последовательности S1-RBD, чем против вирусных вариантов. Мы предполагаем, что следующее поколение вакцин должно вызывать реакцию Т-клеток TH1/Tc1 против домена S1-RBD новых вирусных вариантов.
