Назад
Новое исследование показывает, как ключевые компоненты на поверхности ВИЧ-инфицированных клеток помогают болезни уклоняться от обнаружения иммунной системой.
Также показано, как эти компоненты могут быть отключены. Результаты исследования, опубликованные в журнале PLOS Pathogens, являются первым шагом к созданию нового класса препаратов, направленных не только на подавление репликации вируса, но и на уничтожение клеток, укрывающих персистирующий ВИЧ.
"Мы определили взаимодействие глико-иммунных контрольных точек как новый механизм, позволяющий ВИЧ-инфицированным клеткам уклоняться от иммунного надзора",
- говорит соавтор статьи Мохамед Абдель-Мохсен. "Мы разработали новый подход, который избирательно нацелен на эти взаимодействия на поверхности инфицированных клеток".
Излечение или длительная ремиссия остаются святым Граалем исследований в области ВИЧ. Существующие методы лечения позволяют снизить уровень ВИЧ до необнаруживаемого, но не могут полностью искоренить его. Как правило, болезнь быстро возвращается после прекращения лечения. И даже если ВИЧ находится под контролем, он повышает риск возникновения других проблем со здоровьем, включая неврологические расстройства, сердечно-сосудистые заболевания и рак.
В новом исследовании ученые изучили тип молекулы сахара под названием сиаловая кислота на поверхности ВИЧ-инфицированных клеток. Эти сахара связываются со специальными рецепторами, называемыми сиглеками, на поверхности натуральных киллеров. При активации эти рецепторы действуют как ингибиторы, сдерживая клетки-киллеры и заставляя их прекратить убивать. "Мы подумали: возможно ли, что ВИЧ-инфицированные клетки используют это взаимодействие - покрывают себя этими сахарами, чтобы обойти иммунный надзор натуральных киллеров?" - рассказывает Абдель-Мохсен.
В лаборатории Абдель-Мохсена обнаружили, что это действительно так, и инфицированные клетки могут воспользоваться этой тормозящей связью, чтобы обойти иммунный контроль. Затем исследователи выяснили, можно ли манипулировать этой связью, чтобы клетки-киллеры более эффективно уничтожали ВИЧ-инфицированные клетки. Во-первых, они проверили, сможет ли отключение ингибиторов от клеток-киллеров высвободить всю их убийственную мощь. Однако это может привести к тому, что иммунные клетки будут атаковать без разбора, уничтожая как здоровые, так и нездоровые клетки.
Затем исследователи обратили свое внимание на клетки ВИЧ. Они использовали фермент сиалидазу для удаления сахаров сиаловой кислоты, которые активировали иммунные ингибиторы. Однако это снова повлияло на все клетки, заставив клетки-киллеры атаковать всех без разбора. Наконец, они разработали конъюгат сиалидазы, связанный с антителами к ВИЧ. Этот конъюгат антител с сиалидазой был нацелен только на сиаловую кислоту на клетках ВИЧ. Когда сиаловая кислота была удалена из этих клеток, иммунные клетки-киллеры атаковали и убивали ВИЧ-инфицированные клетки, оставляя здоровые клетки в покое.
"Клетки-киллеры становятся суперкиллерами для ВИЧ-инфицированных клеток, и теперь они атакуют их избирательно", - пояснил Абдель-Мохсен. "Это открытие может стать недостающим звеном в подходе к лечению ВИЧ "шокируй и убей", который был в центре внимания исследователей в течение последних нескольких лет", - добавил он. Этот двухэтапный процесс включает в себя сначала "шокирование" ВИЧ из латентного состояния, чтобы его можно было обнаружить, а затем стимулирование иммунной системы, чтобы "убить" вирус раз и навсегда.
Однако, несмотря на то, что были открыты эффективные методы преодоления латентности, ученые еще не нашли способа сделать ВИЧ-инфицированные клетки более убиваемыми после их реактивации. "Мы можем шокировать, но пока не можем убить", - сказал Абдель-Мохсен. "Наш метод фактически повышает восприимчивость ВИЧ-инфицированных клеток к уничтожению, что является одной из главных неудовлетворенных потребностей в области ВИЧ". Авторы отмечают, что их подход может быть испытан в сочетании с широко нейтрализующими антителами, которые в настоящее время изучаются в клинических испытаниях. "Комбинируя подходы, мы могли бы превратить эти иммунные клетки из полицейского в своего рода Робокопа", - сказал Абдель-Мохсен.
Исследователи также отметили, что, помимо ВИЧ, этот подход может иметь клиническое применение для лечения других инфекционных заболеваний, которые могут ускользать от иммунной системы, включая гепатит и COVID. В настоящее время группа продолжает исследования на животных, чтобы проверить свои выводы в естественных условиях. Они также исследуют другие молекулы сахаров при ВИЧ, которые могут играть такую же роль, как сиаловая кислота.
"ВИЧ-инфицированные клетки, вероятно, уклоняются от иммунного надзора с помощью многих потенциальных глико-иммунных контрольных точек", - отметил Абдель-Мохсен. "Мы изучаем и другие механизмы и способы их прерывания".
Opeyemi S. Adeniji et al. Siglec-9 определяет и сдерживает субпопуляцию натуральных киллеров, обладающих высокой цитотоксичностью по отношению к ВИЧ-инфицированным клеткам (аннотация).
Siglec-9 - это MHC-независимый ингибирующий рецептор, экспрессируемый на субпопуляции естественных клеток-киллеров (NK). Siglec-9 сдерживает цитотоксичность NK путем связывания с сиалогликанами (гликанами, содержащими сиаловую кислоту) на клетках-мишенях. Несмотря на важность взаимодействий Siglec-9 в иммунном уклонении опухолей, их роль как механизма иммунного уклонения при ВИЧ-инфекции не изучалась. Используя фенотипический анализ in vivo, мы обнаружили, что Siglec-9+ CD56dim NK-клетки во время ВИЧ-инфекции демонстрируют активированный фенотип с более высокой экспрессией активирующих рецепторов и маркеров (NKp30, CD38, CD16, DNAM-1, перфорин) и более низкой экспрессией ингибирующего рецептора NKG2A по сравнению с Siglec-9- CD56dim NK-клетками.
Мы также обнаружили, что уровень Siglec-9+ CD56dim NK-клеток обратно коррелирует с вирусной нагрузкой при виремической инфекции и ДНК ВИЧ, связанной с CD4+ Т-клетками, при подавленной инфекции. Используя анализ цитотоксичности in vitro, мы подтвердили, что Siglec-9+ NK-клетки проявляют более высокую цитотоксичность в отношении ВИЧ-инфицированных клеток по сравнению с Siglec-9- NK-клетками. Эти данные соответствуют представлению о том, что Siglec-9+ NK-клетки обладают высокой цитотоксичностью в отношении ВИЧ-инфицированных клеток. Однако блокирование Siglec-9 повышало способность NK-клеток лизировать ВИЧ-инфицированные клетки, что согласуется с известной ингибирующей функцией молекулы Siglec-9. Вместе эти данные подтверждают модель, в которой субпопуляция НК Siglec-9+ CD56dim обладает высокой цитотоксичностью в отношении ВИЧ-инфицированных клеток, даже несмотря на ингибирующее действие Siglec-9.
Чтобы использовать цитотоксический потенциал субпопуляции NK Siglec-9+, который подавляется Siglec-9, мы разработали доказательный подход для селективного нарушения взаимодействия Siglec/сиалогликана между NK и ВИЧ-инфицированными клетками. Мы достигли этой цели путем конъюгирования сиалидазы с несколькими широко нейтрализующими ВИЧ антителами. Эти конъюгаты избирательно десиалилировали ВИЧ-инфицированные клетки и усилили способность NK-клеток уничтожать их.
Таким образом, мы выявили новое взаимодействие на основе гликанов, которое может способствовать способности ВИЧ-инфицированных клеток уклоняться от иммунонадзора NK, и разработали подход для разрушения этого взаимодействия.
