Назад
Ученые из Национального Института Здоровья (NIH) обнаружили новое воспалительное заболевание, называемое VEXAS (Vacuoles, E1 enzyme, X-linked, Autoinflammatory and Somatic syndrome), которое вызвано мутациями в гене UBA1. VEXAS вызывает симптомы, которые включают тромбоз вен, повторяющиеся лихорадки, аномалии в легких и "вакуоли" (необычные полостные структуры) в миелоидных клетках. Ученые сообщили о своих выводах в журнале New England Journal of Medicine.
В исследовании использовался подход "поиск генома", чтобы выяснить, как мутации в гене, называемом UBA1, связаны с воспалительными заболеваниями. Почти 125 миллионов человек в США живут с той или иной формой хронического воспалительного заболевания. Многие из этих заболеваний имеют схожие симптомы, что часто затрудняет исследователям диагностику конкретного воспалительного заболевания у конкретного пациента.
Исследователи Национального исследовательского института генома человека (NHGRI), входящего в состав NIH использовали уникальный подход к решению этой проблемы. Они изучили последовательности геномов более 2500 человек с недиагностированными воспалительными заболеваниями, уделив особое внимание набору из более чем 800 генов, связанных с процессом убиквитилирования, который помогает регулировать как различные белковые функции внутри клетки, так и иммунную систему в целом. Таким способом они нашли ген, неразрывно связанный с VEXAS, болезнью, которая может быть опасной для жизни. На сегодняшний день 40% пациентов VEXAS, которых изучали исследователи, умерли, что свидетельствует о тяжелых последствиях этого состояния.
Обычно исследователи обнаруживают ранее неизвестное заболевание, изучая несколько пациентов со схожими симптомами, затем ищут ген или несколько генов, которые могут играть роль в возникновении заболевания. Однако, это не было приемлемым вариантом для исследовательской группы NIH. "У нас было много пациентов с недиагностированными воспалительными заболеваниями, которые приходили в клинический центр NIH, и мы просто не могли поставить им диагноз", - говорит Дэвид Б. Бек, клинический сотрудник NHGRI и ведущий автор статьи. "Тогда у нас и возникла идея сделать все наоборот. Вместо того, чтобы начинать с симптомов, начать со списка генов. Затем изучить геномы недиагносцированных индивидуумов и далее смотреть куда это нас приведет".
Из 2 560 последовательностей генома у более чем 1000 пациентов с недиагносцированными воспалительными заболеваниями наблюдались недиагностированные рецидивирующие лихорадки и системное воспаление. Остальные пациенты, входящие в перечень недиагностированных заболеваний NIH, страдали необычными и недиагностированными расстройствами.
"Нашей целью было выяснить, есть ли у кого-либо из 2 560 пациентов вариации одного и того же гена", - сказал Дэниэл Кастнер, научный директор программы исследований в NHGRI и старший автор статьи. "Вместо того, чтобы смотреть на клиническое сходство симптоматики, мы использовали геномное сходство, которое могло бы помочь нам обнаружить совершенно новое заболевание".
В результате из 800 генов выделили один. У трех мужчин среднего возраста были редкие и потенциально вредные варианты гена UBA1, но у каждого из этих трех мужчин, судя по всему, было две копии гена UBA1 с одной копией, скрывающей мутацию, что не было неожиданностью, потому что у человека обычно есть две копии каждого гена. Однако ген UBA1 находится в Х-хромосоме, а у мужчин - только одна Х-хромосома (и одна Y-хромосома). "Мы были поражены, увидев это, и задались вопросом, что это может значить". И вот тогда мы догадались - это было возможно только в том случае, если у этих мужчин присутствовал мозаицизм", - сказал доктор Бек.
Мозаицизм возникает, когда у некоторых людей есть группы клеток с мутациями, которые отличаются от остальных тканей тела. Ученые поняли, что в организме пациентов есть специфические клетки, несущие ген UBA1 в нормальной форме, в то время как другие клетки несут этот ген в мутировавшей форме. Используя методы ДНК-секвенирования, исследователи обнаружили, что мозаицизм действительно присутствует в миелоидных клетках пациентов, клетках которые отвечают за системное воспаление и выступают в качестве первой линии защиты от инфекций. Затем они проанализировали последовательности генома дополнительных индивидуумов из различных когорт NIH и базы данных, что привело к обнаружению еще 22 взрослых мужчин с мутациями гена UBA1. Большинство индивидуумов имели симптомы, которые включали тромбоз вен, повторяющиеся лихорадки, аномалии в легких и вакуоли (необычные полостные структуры) в миелоидных клетках. Изучив вместе взятых 25 человек исследователи смогли найти связь между различными клиническими ревматологическими и гематологическими диагнозами, поставленными пациентам. Поскольку эти состояния существуют у людей с мутациями UBA1, команда сгруппировала различные состояния в новое заболевание: VEXAS.
"Используя этот геномно-ориентированный подход, нам удалось найти нить, которая связывает пациентов, имеющих все эти, казалось бы, несвязанные, разрозненные диагнозы", - сказал Кастнер.
Исследователи надеются, что эта новая стратегия "геном-в первую очередь" поможет медицинским работникам улучшить диагностику заболеваний и обеспечить соответствующее лечение тысячам пациентов, страдающих различными воспалительными заболеваниями. Данная работа также может проложить путь к новой и более адекватной классификации воспалительных заболеваний.
