Назад
Ученые компании Scripps Research использовали передовые химические методы для выявления тысяч участков на иммунных белках, где молекулы лекарств могут быть в состоянии связываться для контроля деятельности иммунной системы.
Команда, чьи результаты появились 29 июля в журнале Cell, использовала метод картирования для обнаружения и изучения новых соединений, подавляющих активацию Т-клеток - типа лейкоцитов, играющих центральную роль в иммунном ответе. Такие соединения могут быть трансформированы в мощные новые методы лечения аутоиммунных заболеваний.
"Наш подход позволяет нам исследовать новые пути модулирования активности Т-клеток, которые вовлечены во многие иммунные нарушения, в том числе и аутоиммунные заболевания", - говорит первый автор исследования Екатерина Виноградова, научный сотрудник лаборатории соавтора статьи Бенджамина Кравэтта, заведующего кафедрой химической биологии компании Scripps Research.
Аутоиммунные и хронические воспалительные заболевания, в том числе волчанка, рассеянный склероз, ревматоидный артрит, сахарный диабет 1-го типа и воспалительное заболевание кишечника, вызванны неправильной активацией Т-клеток или других элементов иммунной системы. Эти заболевания поражают по меньшей мере десятки миллионов людей во всем мире, и существующие методы лечения часто не очень эффективны.
В последние годы Кравэтт и его группа разработали методы картирования специальных участков на белках, где строительные блоки, называемые цистеиновыми аминокислотами, могут образовывать плотные, необратимые связи с определенными типами молекул -электрофилами. Эти "реактивные цистеиновые" участки потенциально могут быть мишенью для молекул лекарственных препаратов типа электрофилов, даже для белков, которые не могут быть мишенью для обычных молекул лекарственных препаратов. По сути, команда создала условия для открытия и разработки лекарственных препаратов, которые в противном случае были бы невозможны.
Для нового исследования Виноградова и ее коллеги применили методы картирования к белкам внутри Т-клеток. Используя реактивные электрофильные молекулы, называемые "разведывательными" фрагментами, исследователи картировали более 3400 реакционных сайтов на более чем 2200 Т-клеточных белках. Они делали это как для пассивных Т-клеток, так и для активированных Т-клеток, чтобы найти участки, которые являются реактивными только тогда, когда Т-клетки активны; это указывает на возможность более безопасных лекарств, которые нацелены на только активные Т-клетки, запускающие болезнь.
Исследователи показали, что они могут добавить свою методику картирования к универсальному методу обнаружения лекарств, называемому функциональным скринингом, который используется для поиска химических соединений, влияющих на заданную функцию или процесс в клетках. Они провели скрининг более чем 100 электрофильных соединений, чтобы найти несколько из них, которые подавляют активацию Т-клеток, а затем использовали свою технику картирования для быстрого определения Т-клеточных белков, поражающих эти соединения.
Благодаря этому многоуровневому процессу, они не только идентифицировали несколько соединений, обладающих потенциалом иммуномодулирующих лекарств, но и нашли белковые мишени этих соединений и вероятные механизмы, с помощью которых эти соединения подавляют активацию Т-клетки.
"По сути, мы использовали наш метод картирования, чтобы упорядочить большую часть процесса открытия лекарств", - говорит Виноградова.
В настоящее время исследователи используют методы для открытия и изучения новых иммуномодулирующих соединений, а впоследствии могут работать над разработкой некоторых из этих молекул для потенциального лечения аутоиммунных заболеваний.
