Назад
Ученые, пытающиеся понять клеточные процессы, связывающие высокий уровень холестерина с рецидивами и метастазами рака молочной железы, сообщают, что побочный продукт метаболизма холестерина заставляет некоторые клетки посылать другим клеткам сигналы, способствующие развитию рака.
Эти сигналы упакованы в мембранные комплексы, называемые внеклеточными везикулами. Открытие, о котором сообщается в журнале Endocrinology, может привести к разработке новых противораковых методов лечения, считают исследователи.
"Внеклеточные везикулы играют важную роль в нормальной физиологии, но кроме того они играют важную роль в биологии рака", - говорит руководитель исследования Эрик Нельсон, профессор молекулярной и интегративной физиологии в Университете Иллинойса Урбана-Шампейн. "Эти частицы переносят вещества от одной клетки к другой. Этот транспорт важен, поскольку он разнообразен и действует как коммуникационная сеть. Но очень мало известно о том, что регулирует работу везикул".
В более ранних исследованиях Нельсон и его коллеги установили, что 27-гидроксихолестерин (27HC), побочный продукт метаболизма холестерина, способствует росту опухоли, связываясь с рецепторами эстрогена на различных тканях, стимулируя пролиферацию и рост раковых клеток, реагирующих на эстроген. Исследователи также обнаружили, что 27HC подавляет иммунную функцию.
Чтобы более точно понять, как 27HC действует на клетки, в новом исследовании специалисты подвергли воздействию метаболита несколько типов клеток, включая иммунные клетки, известные как полиморфноядерные нейтрофилы.
"Когда мы обработали нейтрофилы 27-гидроксихолестерином, они начали вырабатывать внеклеточные везикулы", - рассказывает Нельсон. Везикулы содержали уникальный набор сигнальных молекул и при введении в мышиные модели рака молочной железы везикулы "способствовали как росту опухоли молочной железы, так и метастазированию рака молочной железы".
"Это важное исследование, поскольку оно устанавливает, что гормон или метаболит может регулировать эти внеклеточные везикулы", - отметил Нельсон. "Понимание того, как работает эта система, может оказаться полезным с терапевтической точки зрения".
Amy E Baek et al. Метаболит холестерина 27-гидроксихолестерин увеличивает секрецию внеклеточных везикул, способствующих прогрессированию рака молочной железы (аннотация).
Холестерин вовлечен в клиническую прогрессию рака молочной железы - заболевания, которое остается наиболее часто диагностируемым раком у женщин. Предыдущие работы выявили метаболит холестерина, 27-гидроксихолестерин (27HC), как основной медиатор влияния холестерина на рост и прогрессирование опухолей молочной железы. 27HC может действовать как модулятор рецептора эстрогена (ER), способствуя росту ERα+ опухолей, и как лиганд рецептора печени x (LXR) в миелоидных иммунных клетках для создания иммуносупрессивной программы.
Фактически, метастатические свойства 27HC требуют присутствия миелоидных клеток, причем нейтрофилы (PMNs) необходимы для увеличения метастазирования легких в мышиных моделях. В попытке выяснить механизмы, с помощью которых 27HC изменяет прогрессию рака молочной железы, мы обнаружили, что 27HC способствует секреции внеклеточных везикул (EVs) - разнообразного набора связанных с мембраной частиц, включая экзосомы. Увеличение секреции и размера EV было последовательным для трех различных подтипов: первичных мышиных PMNs, моноцитарных клеток RAW264.7 и клеток рака молочной железы 4T1. Важно отметить, что 27HC-EVs из первичных PMNs способствовали росту опухоли и метастазированию в двух различных сингенных моделях, демонстрируя потенциальную роль 27HC-индуцированных EVs в прогрессировании рака молочной железы. EVs из PMNs были поглощены раковыми клетками, макрофагами и PMNs, но не T-клетками.
Поскольку EVs не изменили пролиферацию раковых клеток, вероятно, их проопухолевое действие опосредовано через взаимодействие с миелоидными клетками. Интересно, что анализ RNA-seq опухолей, полученных от мышей, обработанных 27HC-EV, не выявил значительных изменений транскриптомов, что позволяет предположить, что воздействие 27HC-EVs происходит на ранних стадиях образования и роста опухоли.
Для выяснения механизмов, посредством которых 27HC увеличивает секрецию EV, и того, как эти EV способствуют прогрессированию рака молочной железы, потребуются дальнейшие исследования. Однако в совокупности наши данные показывают, что секреция и содержание EV могут регулироваться метаболитом холестерина, что может иметь пагубные последствия с точки зрения прогрессирования заболевания, что является важным выводом, учитывая распространенность как рака молочной железы, так и гиперхолестеринемии.
