Назад
Метформин, наиболее назначаемый препарат для лечения сахарного диабета, известного как диабет 2-го типа, требует присутствия фактора дифференциации роста 15 (GDF15) - белка, экспрессия которого увеличивается в ответ на клеточный стресс - для проявления своего противодиабетического действия.
Об этом говорится в исследовании, опубликованном в журнале Pharmacological Research, и проведенном учеными Университета Барселоны. Исследование,раскрывает новый механизм, посредством которого положительная регуляция цитокина GDF15, участвующего в реакции на клеточный стресс, активирует метаболический сенсор (AMPK), играющий ключевую роль в энергетическом балансе. Исследование также показывает, что действие GDF15 не зависит от активации его рецепторов, расположенных в центральной нервной системе - единственных известных на сегодняшний день, - что предполагает существование новых эффектов этого цитокина, опосредованных периферическими рецепторами, которые еще предстоит определить.
Диабет 2 типа - это сложное метаболическое расстройство, характеризующееся главным образом избыточным количеством глюкозы в крови из-за инсулинорезистентности. В процессе развития этой патологии происходит клеточный стресс, который вызывает увеличение секреции цитокинов в ответ на этот процесс - таких как GDF15 - которые активируют механизмы противодействия таким процессам, как воспаление или инсулинорезистентность.
Хотя метформин является наиболее используемым препаратом для лечения диабета 2 типа, механизмы, ответственные за его противодиабетическое действие, до конца не изучены. По этой причине цель данного исследования - определить, зависит ли действие метформина от белка GDF15, отвечающего на стресс, по словам профессора Мануэля Васкеса-Карреры, руководителя исследования. "GDF15 - это цитокин клеточного стрессового ответа, уровень которого повышается при многих заболеваниях, таких как сердечная недостаточность, рак, жировая дистрофия печени и диабет, и который рассматривается как потенциальный биомаркер многих заболеваний, а в данном конкретном исследовании мы изучили его участие в активации AMPK метформином, - отмечает он.
"Наши результаты свидетельствуют о том, что активация AMPK метформином повышает уровень GDF15, и в то же время этот цитокин способствует поддержанию активности AMPK".
Чтобы прийти к таким выводам, исследователи использовали мышей дикого типа, экспрессирующих GDF15, и других мышей без этого цитокина. Вызвав у этих мышей ожирение и диабет 2 типа путем кормления их диетой с высоким содержанием жиров, они заметили, что антидиабетический эффект, вызванный метформином у мышей дикого типа, исчез у мышей без GDF15. Кроме того, активация AMPK, вызванная метформином в печени и мышцах мышей дикого типа, также отсутствовала у тех мышей, которые не экспрессировали GDF15.
Чтобы исключить участие центральных рецепторов в изменениях, вызванных GDF15, исследователи использовали клеточные культуры гепатоцитов и мышечных клеток, на которых снижение уровня GDF15 ослабляло повышение активности AMPK, вызванное метформином, что позволило предположить, что эффекты метформина на AMPK не зависят от центральной нервной системы.
Aguilar-Recarte, D., et al. Петля положительной обратной связи между AMPK и GDF15 способствует развитию противодиабетического эффекта метформина (аннотация).
Метформин, наиболее назначаемый препарат для лечения сахарного диабета 2 типа, как недавно сообщалось, способствует снижению веса за счет повышения уровня анорексигенного цитокина фактора дифференцировки роста 15 (GDF15). Поскольку антидиабетический эффект метформина в основном опосредован активацией AMPK, ключевого метаболического сенсора энергетического гомеостаза, мы изучили, зависит ли активация этой киназы метформином от GDF15.
Методы
В серии исследований по изучению участия GDF15 в активации AMPK метформином были использованы культивируемые гепатоциты и миотубы, а также мыши дикого типа и Gdf15-/- мыши.
Результаты
Низкая доза метформина повышала уровень GDF15 без значительного снижения массы тела или потребления пищи, но она улучшала непереносимость глюкозы и активировала AMPK в печени и скелетных мышцах мышей дикого типа, но не Gdf15-/-мышей, которых кормили диетой с высоким содержанием жиров. В культивируемых гепатоцитах и миотубах, обработанных метформином, наблюдалось AMPK-опосредованное повышение уровня GDF15 независимо от его центрального рецептора GFRAL, а нокдаун Gdf15 притуплял эффект метформина на активацию AMPK, что позволяет предположить, что AMPK необходим для опосредованного метформином повышения уровня GDF15, который, в свою очередь, необходим для поддержания полной активации этой киназы независимо от ЦНС.
Заключение
В целом, эти результаты раскрывают новый механизм, посредством которого повышение уровня GDF15 под действием метформина участвует в достижении и поддержании полной активации AMPK этим препаратом независимо от ЦНС.
