Назад
Длинные молекулы РНК, несущие коды ДНК, которые не переводятся в белки, долгое время были загадкой человеческого генома.
Ученые Медицинской школы Duke-NUS нашли способ систематического исследования их функций и обнаружили, что некоторые из них могут играть роль при раке поджелудочной железы. Их открытия, опубликованные в журнале Genome Medicine, подчеркивают важность исследования длинных некодирующих РНК (lncRNAs) у живых организмов.
РНК долгое время считалась промежуточной молекулой; ДНК кодирует РНК, которая, в свою очередь, кодирует белок. Совсем недавно ученые обнаружили, что из трех миллиардов базовых пар в геноме человека только 2% кодируют белки. Большая часть оставшихся 98% генома не кодируются и некогда считались "темной материей" генома человека, не имеющей известных функций. Доказано, что некоторые lncRNA, являющиеся основным компонентом этой геномной темной материи, играют ключевую роль в различных биологических процессах, начиная от развития организма и заканчивая болезнями.
"Объединив несколько передовых инструментов, мы смогли исследовать роль и функцию "темной материи, которая имеет значение" при раке поджелудочной железы", - сказал ведущий автор исследования, Шиян Лю.
В частности, группа исследователей хотела определить lncRNA, которые регулируются известным способом, называемым Wnt-сигнализация. Этот механизм регулирует многие гены, которые кодируют белки, но его влияние на lncRNAs было неясным.
Известно, что Wnt-сигнализация способствует росту некоторых видов рака поджелудочной железы. Отключение этого пути могло бы не только помочь в лечении рака поджелудочной железы, но и пониманию тех частей генома, которые регулируются им.
Для этого исследователи обратилась к ETC-159, препарату Wnt-супрессии, который в настоящее время проходит клинические испытания в качестве препарата для лечения рака толстой кишки, а также рака яичников и эндометрия.
Ученые сравнили то, что происходит с lncRNA, когда ETC-159 отключает Wnt-сигнализацию в доклинической модели рака поджелудочной железы и в культивируемых в лаборатории клетках рака поджелудочной железы. Они обнаружили, что это изменило экспрессию 1 503 lncRNA в первой модели, но только половины этого числа во второй. Это подчеркивает важность изучения lncRNA в контексте более естественной среды, говорят исследователи.
Энрико Петретто, старший соавтор исследования, объяснил: "По сравнению с предыдущими работами мы выявили в два раза больше lncRNA in vivo, чем in vitro, что дает важные подсказки для разработки более эффективных методов лечения рака".
Затем исследователи использовали инструмент генного редактирования CRISPR для изучения того, что произошло, когда 1,503 Wnt-регулируемые lncRNA были отключены в доклинической модели и в культурах клеток поджелудочной железы. Было установлено, что 21 lncRNA способны изменять рост раковых клеток поджелудочной железы на живой модели, в то время как только половина этого числа была идентифицирована в тестах на культуру раковых клеток.
"Наше исследование предоставляет уникальное окно в понимание роли темной материи генома, играющей функциональную роль при раке поджелудочной железы, и станет ценным ресурсом для научного сообщества, изучающего Wnt-регулируемые lncRNA при раке", - говорит профессор Дэвид Виршуп, старший соавтор исследования. "Понимание того, что подмножество управляемых Wnt lncRNA может выступать в качестве медиаторов онкогенной функции сигнализации Wnt при раковых заболеваниях, обеспечивает потенциальные новые мишени для точной терапии рака".
Ученые призвали к дальнейшим исследованиям, чтобы понять, как Wnt lncRNA регулируют пролиферацию раковых клеток.
