Назад
Изучение иммунных реакций в легких больных КОВИДом в режиме реального времени позволяет предположить, что цитокиновый шторм в дыхательных путях приводит к тяжелым формам заболевания и поступление Т-клеток в легкие может иметь критическое значение для выживания.
Новое исследование, проведенное иммунологами Колумбийского университета показало, что два цитокина, CCL2 и CCL3, являются критическими в привлечении моноцитов из кровотока в легкие, где клетки запускают чрезмерно агрессивное очищение от вируса. Таргетирование ингибиторов этих специфических цитокинов может ослабить иммунную реакцию и предотвратить повреждение лёгочной ткани.
В настоящее время один препарат, блокирующий иммунную реакцию на CCL2, изучается в клинических испытаниях пациентов с тяжелой формой КОВИД-19. У перенесших тяжелую форму было больше Т-клеток в легких, чем у умерших пациентов, что указывает на то, что Т-клетки могут иметь решающее значение в оказании помощи пациентам в борьбе с вирусом.
Опубликованное в журнале Immunity исследование, является одним из первых, исследующих разворачивающуюся иммунную реакцию в реальном времени в легких и кровотоке у пациентов, которые госпитализированы с тяжелой формой КОВИД-19. "Мы хотели изучить иммунную реакцию в легких при тяжелой форме, потому что именно эти реакции либо защищают орган, либо вызывают повреждение", - говорит соавтор исследования Донна Фарбер. "Несмотря на то, что люди проходят вакцинацию, тяжелый КОВИД-19 остается значительным риском и нам необходимо найти способы терапии людей у которых развивается тяжелая форма заболевания".
Многочисленные исследования КОВИДа сосредоточены на выявлении иммунных реакций в крови; некоторые из них изучали образцы из дыхательных путей в одной временной точке или при аутопсии. Лишь немногие исследования посвящены изучению иммунного ответа на SARS-CoV-2 в дыхательных путях по мере разворачивания ответа, поскольку получение таких образцов у пациентов является сложной задачей. В данной работе исследователи извлекали иммунные клетки дыхательных путей при обычной ежедневной промывке эндотрахеальных трубок, которые соединяют интубированных пациентов с аппаратом ИВЛ.
Были отобраны иммунные клетки дыхательных путей у 15 интубированных пациентов с КОВИД-19. Каждый пациент проводил от четырех до семи дней на аппарате ИВЛ, образцы дыхательных путей и крови брали ежедневно. Все образцы были исследованы на наличие цитокинов и различных типов иммунных клеток. Для четырех пациентов исследователи определяли экспрессию генов в каждой иммунной клетке, чтобы получить детальную картину их активности.
"Очевидно, что иммунная реакция в дыхательных путях является драйвером заболевания, но мы не знали, как эти процессы работают вместе с системным ответом", - говорит Фарбер. "Новым здесь является то, что мы могли одновременно взять пробы как из дыхательных путей, так и из крови и составить более полную картину того, как местные и системные ответы работают вместе".
Несмотря на то, что исследователи обнаружили повышенный уровень многих цитокинов в крови, гораздо больше типов цитокинов присутствовало в легких и на очень высоком уровне. "Исследователи ссылаются на пациентов с цитокиновым штормом в крови, но то, что мы видим в легких это еще один уровень", - говорит Фарбер. "Иммунные клетки в лёгких слишком интенсивно высвобождают цитокины".
Высказывалось предположение, что системные цитокины являются движущей силой тяжелых заболеваний, но наши результаты указывают на то, что воспалительные процессы, способствующие развитию заболевания, исходят из легких", - отмечает Фарбер. Цитокины CCL2 и CCL3, высвобождаемые легкими, оказались особенно важны при тяжелых формах, поскольку моноциты, притягиваются в легкие экспрессированными рецепторами этих молекул.
"Обычно эти клетки никогда не попадают в дыхательные пути, но у пациентов с тяжелыми формами КОВИДа они накапливаются по всем легким и забивают альвеолярные пространства", - говорит Фарбер. Полученные результаты также могут объяснить, почему испытания других ингибиторов цитокинов, в том числе тоцилизумаба, показали переменную эффективность. Тоцилизумаб ингибирует цитокин IL-6, который повышается у пациентов с тяжелой формой КОВИД, но не является основным компонентом воспаления в легких, утверждает Фарбер.
Из 15 пациентов исследования восемь умерли, а все выжившие были моложе 60 лет. В легких тех, кто выжил, было значительно больше Т-клеток, которые мобилизуются для очищения от вируса, и меньшая доля воспалительных макрофагов и моноцитов. В целом, у молодых людей реакция Т-клеток была более сильной, в то время как у пожилых людей наблюдался более высокий базовый уровень воспалительных клеток; оба фактора могут помочь объяснить, почему пожилые пациенты болеют тяжелее.
Клеточные различия между пациентами, которые выжили и скончались, потенциально могут привести к тому, чтобы предсказать, у каких пациентов с большей вероятностью разовьется тяжелая форма, хотя эти различия и проявляются только в легких, а не в крови. Важно отметить, что прогностическое значение количества иммунных клеток в дыхательных путях было достовернее, чем стандартные клинические методы оценки повреждений легких и органов.
"Наш следующий шаг - попытаться найти более доступный биомаркер, предсказывающий тяжелую форму КОВИД, чтобы иметь возможность предоставить лечение на более ранних стадиях пациентам, которые подвергаются наибольшему риску", - говорит Фарбер. "Понимание иммунного ответа при тяжелой форме КОВИД является очень важным на данном этапе, - добавляет она, - потому что мы можем увидеть это снова при следующей вспышке коронавируса. Это то худшее, что делают коронавирусы; это их почерк".
