Назад
Ученые обнаружили, что повышение в середине беременности гормона лептина, который у большинства из нас ассоциируется с подавлением аппетита, приводит к дисфункции кровеносных сосудов и ограничению роста ребенка при преэклампсии, что подвергает риску мать и ребенка.
Известно, что примерно на 20 неделе беременности у женщин с преэклампсией увеличивается выработка лептина плацентой, но последствия этого явления были неизвестны. "Он становится маркером преэклампсии", - говорит Джессика Фолкнер, сосудистый физиолог кафедры физиологии Медицинского колледжа Джорджии и автор-корреспондент исследования, опубликованного в журнале Hypertension.
Лептин, вырабатываемый в основном жировыми клетками, также вырабатывается плацентой, которая позволяет матери снабжать развивающегося ребенка питательными веществами и кислородом, говорит Фолкнер. Уровень лептина неуклонно повышается при здоровой беременности, но что конкретно делает лептин в норме при таком сценарии, неясно. Есть некоторые доказательства того, что это естественный датчик питательных веществ в репродукции или, возможно, способ обеспечить рост новых кровеносных сосудов и/или стимулировать гормон роста для нормального развития. "Но у пациентов с преэклампсией уровень лептина повышается больше, чем должен", - говорит Фолкнер.
Новое исследование, рассматривающее это влияние, впервые показывает, что повышение лептина приводит к эндотелиальной дисфункции, при которой кровеносные сосуды сужаются, их способность расслабляться нарушается, и рост ребенка ограничивается. Когда ученые ингибировали предшественника мощного естественного расширителя кровеносных сосудов оксида азота, как это происходит при гипертонии, это практически повторило эффект повышения лептина в середине беременности. Что еще хуже, у ученых также есть доказательства того, что лептин играет определенную роль в повышении уровня эндотелина 1, сужающего кровеносные сосуды. И наоборот, когда они удалили рецептор для альдостерона, в данном случае минералокортикоидные рецепторы на поверхности клеток, выстилающих кровеносные сосуды, дисфункции эндотелия не произошло, рассказывает Фолкнер.
"Мы думаем, что у пациенток с преэклампсией происходит неправильное формирование плаценты", - говорит она. "В середине беременности рост плода не происходит так, как должен. Я думаю, что плацента компенсирует это увеличением выработки лептина, потенциально с целью помочь стимулировать более нормальный рост. Но результаты, похоже, прямо противоположные. Это может повредить развитию ребенка и увеличить риск долгосрочных проблем со здоровьем у ребенка и матери".
Хотя лептин связывали с преэклампсией, это первое исследование, которое показало, что когда лептин повышается, он вызывает нездоровые клинические проявления преэклампсии. Когда исследователи вводили лептин беременным мышам, чтобы имитировать всплеск, который происходит при преэклампсии, они увидели нездоровую цепную реакцию: надпочечники вырабатывали больше стероидного гормона альдостерона, который мог увеличивать выработку эндотелина 1, также вырабатываемого плацентой.
Предыдущие работы авторов показали, что вне беременности инфузия лептина приводит к дисфункции эндотелия. Медицинский колледж Джорджии стал пионером в работе, показавшей, что лептин, образующийся из жировой ткани, непосредственно побуждает надпочечники вырабатывать больше альдостерона, который активирует минералокортикоидные рецепторы, расположенные по всему телу, в частности, в кровеносных сосудах у женщин, что имеет важное значение для уровня кровяного давления. Высокий уровень альдостерона является отличительной чертой ожирения и одной из основных причин метаболических и сердечно-сосудистых проблем.
Эта работа заставила авторов предположить, что повышение уровня лептина, которое происходит в середине беременности при преэклампсии, оказывает аналогичное воздействие, которое может устранить удаление минералокортикоидных рецепторов, выстилающих кровеносные сосуды. Они сопоставили аналогичные физиологические аспекты у молодых женщин, которых ожирение часто лишает защиты от сердечно-сосудистых заболеваний до менопаузы. Эти же игроки, вероятно, являются факторами, повышающими пожизненный риск сердечно-сосудистых проблем у матери, говорит Фолкнер. "Это означает, что система нарушена, и именно тогда начинает развиваться заболевание", - говорит она.
Цели исследования включали более точное определение путей повышения кровяного давления и других дисфункций кровеносных сосудов, путей, на которые можно воздействовать во время беременности, чтобы предотвратить потенциально разрушительные результаты для матери и ребенка от того, что Фолкнер характеризует как "состояние двойного удара". Полученные авторами на результаты показывают, что эффективными методами лечения для лучшей защиты матери и ребенка могут быть существующие препараты, такие как эплеренон, лекарство от повышения артериального давления, которое связывается с минералокортикоидными рецепторами, эффективно снижая эффект от повышения уровня альдостерона, говорят ученые.
Проблемы, скорее всего, начинаются с плаценты, и потенциально недостаточный приток крови к ней на ранних стадиях и последующее нарушение развития крупных кровеносных сосудов.
Известно также, что при преэклампсии существуют такие проблемы, как снижение секреции плацентарного фактора роста. Судя по всему, к середине беременности плацента уже не может должным образом поддерживать ребенка, поэтому она выделяет лептин, возможно, в попытке стимулировать свой собственный рост и нормальное развитие плода, но на самом деле это способствует сердечно-сосудистым и эмбриональным последствиям, включая повышение кровяного давления матери.
"К сожалению, частота преэклампсии увеличивается, - говорит Фолкнер, - как по количеству беременных женщин, страдающих этим заболеванием, так и по степени тяжести этого заболевания". Согласно анализу данных Центров по контролю и профилактике заболеваний, опубликованному в январе этого года в журнале Американской ассоциации сердца, показатели гипертонии, возникающей во время беременности, включая преэклампсию и гестационную гипертонию, почти удвоились как в сельских, так и в городских районах США с 2007 по 2019 год и ускоряются с 2014 года. Гестационная гипертензия - это повышение уровня артериального давления в середине беременности, но без сопутствующих признаков белка в моче, признаков нарушения работы почек или маркеров плацентарной дисфункции, как это бывает при преэклампсии.
Факторы риска включают вынашивание более одного плода, хроническая гипертония, диабет 1 или 2 типа, заболевания почек, аутоиммунные нарушения до беременности, а также использование экстракорпорального оплодотворения. По словам Фолкнер, рост числа случаев преэклампсии в первую очередь связан с ожирением, которое является фактором риска для многих из этих состояний и связано с высоким уровнем альдостерона и лептина. В других случаях у женщин эта проблема возникает спонтанно. Следующие шаги в исследовании включают лучшее понимание того, как и почему лептин повышается больше, чем должен, говорит Фолкнер.
Jessica L. Faulkner et al. Инфузия лептина в середине беременности вызывает признаки клинической преэклампсии у мышей, которые устраняются делецией эндотелиального минералокортикоидного рецептора (аннотация).
У пациенток с преэклампсией наблюдается увеличение выработки плацентарного лептина в середине беременности и связанное с этим увеличение уровня лептина в плазме крови на поздних сроках беременности. Последствия увеличения выработки лептина в середине и конце беременности неизвестны. Наши предыдущие работы показали, что инфузия лептина вызывает дисфункцию эндотелия у небеременных самок мышей через опосредованную лептином выработку альдостерона и активацию эндотелиального минералокортикоидного рецептора (ECMR), которая отменяется делецией ECMR. Поэтому мы предположили, что введение лептина в середине беременности вызывает эндотелиальную дисфункцию и гипертензию, характерные признаки клинической преэклампсии, которые предотвращаются удалением ECMR.
Методы:
Лептин вводили с помощью миниатюрного насоса (0,9 мг/кг в день) беременным ECMR-интактным (WT) и мышам-потомкам с делецией ECMR (KO) в день беременности (GD) 11-18.
Результаты:
Инфузия лептина снизила вес плода и эффективность плацентации у мышей WT по сравнению с WT+. Радиотелеметрическая регистрация показала, что у мышей WT, получавших инфузию лептина, во время инфузии повышалось артериальное давление. Инфузия лептина снижала эндотелий-зависимую реакцию расслабления на ацетилхолин (ACh) в сосудах сопротивления (брыжейка второго порядка) и кондуита (аорта) у беременных мышей WT. Инфузия лептина увеличила выработку плацентарного ET-1 (эндотелина-1), о чем свидетельствует увеличение экспрессии PPET-1 (препроэндотелина-1) и ECE-1 ( эндотелин-конвертирующего фермента-1) у мышей WT. Экспрессия альдостерон-синтазы надпочечников (CYP11B2) и рецептора ангиотензина II типа 1 b (AT1Rb) увеличивалась при введении лептина беременным мышам WT. Нокаутные беременные мыши продемонстрировали защиту от вызванного лептином снижения веса детенышей, плацентарной эффективности, повышения АД и эндотелиальной дисфункции.
Выводы:
В совокупности эти данные показывают, что введение лептина в середине беременности вызывает эндотелиальную дисфункцию, гипертензию и ограничение роста плода у беременных мышей, что отменяется делецией ECMR.
