Назад
Почему изменения определенных генов вызывают рак только в определенных органах человеческого тела?
Ученые Немецкого онкологического консорциума (DKTK), Мюнхенского технического университета (TUM) и Университетского медицинского центра Геттингена продемонстрировали, что клетки, происходящие из разных органов, по-разному восприимчивы к активирующим мутациям в драйверах рака: одна и та же мутация в клетках-предшественниках поджелудочной железы или желчного протока приводит к принципиально разным последствиям. Специалисты впервые обнаружили, что за дифференциальную восприимчивость билиарного и панкреатического эпителия к трансформации онкогенами отвечают тканеспецифические генетические взаимодействия. Новые результаты могут стать основой для принятия более точных терапевтических решений в будущем.
За последние десятилетия не произошло значительных улучшений в лечении рака поджелудочной железы и желчевыводящих путей, и на сегодняшний день не существует эффективных целевых методов лечения. "Ситуация для пациентов с раком поджелудочной железы и внепеченочных желчных протоков все еще очень удручающая: примерно только 10% пациентов выживают в течение пяти лет", - говорит в интервью Science Daily Дитер Заур, профессор по трансляционным исследованиям рака в университетской клинике Мюнхена. "Для открытия новых терапевтических стратегий, улучшающих прогноз этих пациентов, важно понять фундаментальные генетические системы и взаимодействия, которые приводят к развитию этих опухолей в тканеспецифической манере. Это позволит в будущем проводить высокоточные молекулярные вмешательства".
Исследовательская группа изучила развитие рака желчных путей и поджелудочной железы у мышей, заменив нормальные "онкогены" PIK3CA и KRAS на версию, содержащую мутацию, идентичную той, которая встречается в раковых опухолях человека. Экспрессия этих онкогенов в общих клетках-предшественниках внепеченочного желчного протока и поджелудочной железы привела к совершенно разным результатам. У мышей с мутировавшим геном PI3K развивался в основном рак желчных путей, а у мышей с мутировавшим геном KRAS - исключительно рак поджелудочной железы. Это было неожиданно, поскольку оба гена мутируют при обоих типах рака человека. Последующие анализы выявили фундаментальные генетические процессы, лежащие в основе дифференциальной чувствительности различных типов тканей к онкогенной трансформации.
"Наши результаты - важный шаг к решению одной из самых больших загадок в онкологии: почему изменения определенных генов вызывают рак только в определенных органах?" - говорит Кьяра Фалькомата, первый автор публикации. "Наши исследования на мышах показали, как гены взаимодействуют между собой, вызывая рак в разных органах. Мы определили основных игроков, порядок их появления во время развития опухоли и молекулярные процессы, с помощью которых они превращают нормальные клетки в угрожающие раковые. Такие процессы являются потенциальными мишенями для новых методов лечения".
У мышей исследователи обнаружили поэтапный процесс генетических изменений, которые приводят к развитию этих типов рака. Некоторые совместные генетические события чрезмерно активируют сигнальный путь PI3K, вызывая рак. Другие нарушают работу белков-регуляторов, инактивируя их способность подавлять развитие рака.
"Понимание генетических взаимодействий при различных типах рака позволит в будущем принимать более точные терапевтические решения", - говорит Гюнтер Шнайдер, профессор трансляционных исследований рака в Медицинском центре Геттингенского университета. "Наша способность создавать специфические генетические изменения у мышей позволяет нам изучать функции раковых генов и моделировать конкретные подтипы рака. Такие мышиные модели также неоценимы для тестирования противораковых препаратов перед их использованием в клинических испытаниях".
"Мы показали, что функция онкогена отличается в зависимости от типа ткани и от того, какие другие гены изменены",
- говорит соавтор статьи Роланд Рад. "Для развития рака онкогены должны взломать сигнальную сеть, присущую конкретной ткани. Интересно, что такие сети существуют только в определенных типах тканей, что делает их восприимчивыми к развитию рака".
Эти выводы имеют важное значение для терапевтических вмешательств. "Концепция, согласно которой множество тканеспецифических генетических взаимодействий определяют развитие рака, показывает, что ни один ген не может предсказать реакцию рака на определенную терапию", - говорит Саур. "В будущем важно понять тканеспецифические детерминанты терапевтического ответа и резистентности, чтобы вывести точную медицину на новый уровень".
Chiara Falcomata et al. Генетические скрининги выявляют контекстно-специфический узел PI3K/p27Kip1, приводящий к развитию рака внепеченочных желчных путей (аннотация).
Рак желчевыводящих путей относится к наиболее смертоносным злокачественным опухолям человека, представляя собой неудовлетворенную клиническую потребность. Его неблагоприятный прогноз связан с фундаментальным отсутствием знаний о молекулярной основе заболевания. В данном исследовании мы показали, что Pdx1-положительный внепеченочный билиарный эпителий очень восприимчив к трансформации активированным Pik3caH1047R, но рефрактерен к онкогенному KrasG12D. Используя геномные скрининги транспозонов и генетические эксперименты по потере функции, мы обнаружили контекстно-зависимые генетические взаимодействия, которые приводят к развитию внепеченочной холангиокарциномы, и показали, что сила выхода PI3K-сигнализации и репрессия опухолевого супрессора p27Kip1 являются критическими контекстно-зависимыми детерминантами образования опухоли.
Это контрастирует с поджелудочной железой, где онкогенный Kras в сочетании с потерей Trp53 являются ключевыми факторами развития рака. Примечательно, что инактивация p27Kip1 позволяет KrasG12D-управляемому раку развиваться. Эти исследования обеспечивают механистическую связь между PI3K-сигнализацией, тканеспецифическими барьерами опухолевых супрессоров и патогенезом внепеченочной холангиокарциномы, а также представляют новую генетическую модель аутохтонной внепеченочной холангиокарциномы и генов, определяющих этот высоколетальный подтип опухоли.
