Назад
Исследователи Онкологического центра принцессы Маргарет сделали новые выводы, которые дают более широкое понимание того, как активируются спящие гемопоэтические стволовые клетки, и могут проложить путь к терапевтическому лечению ряда онкологических заболеваний.
Специалисты сделали это открытие, проведя глубокое механистическое исследование лизосом. Раньше считалось, что лизосомы - это просто "мусорный бак" стволовой клетки, перерабатывающий отходы, регулирующий регенерацию клеток и функционирующий одинаково во всех типах клеток. Однако данное исследование дает новые знания о лизосомах, которые показывают, что они действуют как ключевые сигнальные узлы, регулирующие долгосрочную работу гемопоэтических стволовых клеток.
Исследователи изучают, почему гемопоэтические стволовые клетки могут оставаться в спящем состоянии в течение многих лет, и как лизосома постоянно действует как сенсор даже в этом глубоко неактивном состоянии. Специалисты обнаружили, что, несмотря на спящее состояние клетки, лизосома внутри нее все еще очень активна, "обрезая и инактивируя" рецепторы, участвующие в сигнализации роста и транспортировке питательных веществ в мембране стволовой клетки, что позволяет ей оставаться в спящем состоянии.
Полученные результаты могут иметь последствия и за пределами данного исследования, потенциально позволяя контролировать баланс между периодом покоя клеток и моментом активации стволовых клеток для восполнения запасов крови. "Исследование открыло новый механизм поддержания покоя, который заключается в использовании лизосомы, и поддержании этой клетки в спящем состоянии", - говорит в интервью Science Daily руководитель работы Лаура Гарсия-Прат. "Это открывает путь к тому, что лизосомы потенциально могут быть использованы в качестве терапевтической мишени".
Каждый год десятки тысяч людей во всем мире получают трансплантацию костного мозга для борьбы с лейкемией. Высокие дозы химиотерапии используются для уничтожения быстро делящихся раковых клеток, но в то же время они убивают и стволовые клетки, необходимые для воспроизводства здоровой крови. Трансплантация стволовых клеток используется для восстановления здорового кровоснабжения пациента, но найти подходящего донора может быть непросто, особенно в различных этнических сообществах. Стволовые клетки, найденные в пуповинной крови, имеют значительную ценность в качестве дополнительных донорских источников, но количество стволовых клеток часто слишком мало для взрослого реципиента. Понимание того, как активировать и увеличить количество стволовых клеток контролируемым способом, может сделать пуповинную кровь более востребованной.
Возможность контролировать активацию стволовых клеток может также оказаться полезной в ситуациях, когда стволовые клетки неадекватно активируются из-за заболевания, воспаления или лечения медикаментами, помогая восстановить состояние покоя для сохранения этих ценных клеток. "Научиться сохранять и беречь стволовые клетки крови жизненно важно", - говорит соавтор работы Джон Дик. "Если стволовые клетки активируются ненадлежащим образом, это может иметь огромные последствия для кровеносной системы, потому что вы теряете свои стволовые клетки на всю жизнь".
"Вы должны сделать все возможное, чтобы эта клетка оставалась в спящем состоянии. И один из способов сделать это - лишить ее возможности воспринимать какие-либо сигналы с поверхности",
- добавил Дик. Эта работа также может быть использована для более полного понимания стволовых клеток лейкемии, которые очень похожи на обычные стволовые клетки и иногда способны переходить в спящее состояние и уклоняться от лечения. "Мы являемся одной из немногих лабораторий в мире, работающих с человеческими гемопоэтическими стволовыми клетками", - говорит Гарсия-Прат. "Это имеет огромное значение для воплощения наших исследований в терапию для людей".
Laura García-Prat et al. TFEB-опосредованная эндолизосомальная активность контролирует судьбу гемопоэтических стволовых клеток человека (аннотация).
Очень важно понять, как человеческие покоящиеся долгоживущие гемопоэтические стволовые клетки (LT-HSCs) чувствуют потребность в ежедневных и стресс-опосредованных сигналах, а затем переходят в биоэнергетически активную форму для дифференцировки и удовлетворения этих клеточных потребностей. Однако адаптированные к потребностям регуляторные схемы этих ранних этапов гемопоэза в значительной степени неизвестны. В данном исследовании мы показали, что лизосомы, сложные питательные сенсорные и сигнальные центры, дихотомически регулируются транскрипционным фактором EB (TFEB) и MYC для баланса катаболических и анаболических процессов, необходимых для активации LT-HSCs и направления их судьбы.
TFEB-опосредованная индукция эндолизосомального пути вызывает деградацию мембранных рецепторов, ограничивая метаболическую и митогенную активацию LT-HSC, способствуя покою и самообновлению, а также регулируя эритроидно-миелоидную направленность. Напротив, MYC вовлекает биосинтетические процессы, подавляя лизосомальный катаболизм, стимулируя активацию LT-HSC.
Наше исследование выявляет TFEB-опосредованный контроль лизосомальной активности как центральный регуляторный узел для правильного и скоординированного определения судьбы стволовых клеток.
