Назад
Иммунологи обнаружили молекулярный переключатель в Т-клетках, который может служить главной мишенью при терапии воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК).
ВЗК страдают более 10 % населения, однако мы до сих пор не имеем четкого представления о биологии, лежащей в основе этого заболевания. Вероятно, первопричиной является не один, а комбинация факторов, включая хроническое воспаление, синдром негерметичного кишечника, изменения в микробиоме кишечника и повышенную чувствительность к определенным продуктам питания.
Стремясь устранить пробелы в знаниях в этой области, группа исследователей обратила пристальное внимание на иммунную молекулу, известную как трансмембранный активатор и модулятор кальция и циклофилиновый лиганд-интерактор, или TACI. Ранее ученые уже наблюдали, что TACI экспрессируется на В-клетках, вырабатывающих антитела. Однако исследователи полагали, что TACI может также транзиторно экспрессироваться на Т-клетках, влияя на их активность во время аутоиммунных заболеваний.
В своем исследовании ученые использовали нокаутную модель мыши (с отсутствием гена TACI) для изучения динамики иммунных клеток во время повышенного воспаления кишечника. Они обнаружили, что потеря TACI повышает риск серьезного воспаления в слизистой оболочке кишечника. Животные, лишенные TACI, также быстрее прогрессировали после начала ВЗК: они теряли вес и демонстрировали признаки обширного повреждения слизистой оболочки толстой кишки. Гораздо больше животных с TACI-отрицательной реакцией не пережили тяжелых симптомов ВЗК по сравнению с контрольной группой. В результате, исследователи показали, что TACI является мощным организатором воспаления кишечника, и стимулирование экспрессии TACI в иммунных клетках пациентов с ВЗК может помочь облегчить симптомы.
По словам исследователей, последствия их результатов выходят за рамки ВЗК. "Помимо расширения разнообразных функций TACI в различных типах иммунных клеток, наши результаты углубляют понимание контекстно-специфических механизмов, регулирующих функцию TACI, что позволит разработать новые терапевтические препараты, нацеленные на TACI, для лечения аутоиммунных заболеваний, инфекций и рака", - пишут авторы.
Andy Hee-Meng Tan et al. TACI сдерживает патогенность TH17 и защищает от воспаления кишечника (аннотация).
TACI играет важную роль в В-клетках, способствуя переключению класса иммуноглобулинов и выживанию плазматических клеток. Однако его экспрессия и функция в Т-клетках остаются спорными. Мы показали, что экспрессия TACI может быть сильно индуцирована в мышиных CD4+ Т-клетках in vitro цитокинами, ответственными за дифференцировку TH17, но не TH1 или TH2. Частота и количество клеток TH17 были повышены у TACI-/- по сравнению с мышами дикого типа, а также среди TACI-/- по сравнению с CD4+ Т-клетками дикого типа в смешанных химерах костного мозга, что свидетельствует в пользу эффекта, присущего Т-клеткам, в том, что дефицит TACI способствует накоплению клеток TH17.
ТACI-/- мыши были более восприимчивы к тяжелому колиту, индуцированному декстран сульфатом натрия или адоптивным переносом Т-клеток, что позволяет предположить, что TACI негативно регулирует функцию TH17 и ограничивает кишечное воспаление клеточно-автономным образом. Наконец, транскриптомный и биохимический анализы показали, что TACI-/- CD4+ Т-клетки демонстрируют повышенную активацию транскрипционных факторов NFAT, IRF4, c-MAF и JUNB, способствующих повышению TH17.
В целом, эти результаты свидетельствуют о важной роли TACI в ограничении патогенности TH17 и защите от заболеваний кишечника.
