Назад
Исследователи Университета Нотр-Дам обнаружили еще один способ передачи опухолевыми клетками генетического материала другим клеткам своего микроокружения, что приводит к распространению рака.
В своем последнем исследовании, опубликованном в журнале Cell Reports, Крислин Д'Суза-Шори, профессор кафедры биологических наук и ее сотрудники обнаружили, что "груз" ДНК переносится во внеклеточных микровезикулах. Их исследование является продолжением работы ее лаборатории, направленной на дальнейшее понимание обмена информацией между клетками.
"Мы показали, что ДНК, присутствующая в этих микровезикулах, связана с метастазированием, так что теперь у нас есть отличная платформа для оценки генетических аберраций", - говорит Д'Суза-Шори.
Раковые клетки, в отличие от нормальных клеток, часто наполнены цитозольной ДНК, которая находится в желеобразной жидкости вне ядра клетки. Эта ДНК может происходить из различных источников, но последние данные свидетельствуют о том, что основным источником цитозольной ДНК в опухолевых клетках является хромосомная нестабильность. Исследовательская группа использовала модель клеток мужчины, больного раком, чтобы показать, как Y-хромосомная ДНК - присутствующая в цитозоле из-за хромосомной нестабильности - переносится внеклеточными везикулами и передается в женскую линию клеток эпителия молочной железы. "В этих женских клетках нет Y-хромосомной ДНК без воздействия мужских микровезикул", - рассказывает Д'Суза-Шори. "Это доступный способ показать, что ДНК была передана, что облегчает доказательство этой формы коммуникации".
Исследователи продемонстрировали, что цитозольная ДНК перемещается в микровезикулы вместе с ферментом cGAS, который был открыт отчасти из-за его роли в иммунном ответе на бактериальные и вирусные инфекции. Ученые все чаще признают, что cGAS может играть роль в прогрессировании опухоли, и новое исследование позволило определить способ изменения ДНК, способствующий этому прогрессированию.
В работе, опубликованной лабораторией Д'Соуза-Шори в 2019 году в журнале Nature Cell Biology, описано, как микроРНК внутри опухолевых клеток перемещается в микровезикулы, которые только начинают формироваться на периферии клетки. После выделения эти везикулы поглощаются неопухолевыми клетками в микроокружении. Микровезикулы также можно обнаружить циркулирующими в организме в таких жидкостях, как кровь и моча, и их можно использовать в качестве биомаркеров, указывающих на наличие рака. Хотя микроРНК может влиять на экспрессию белков быстрее, чем ДНК, исследователей интересовала ДНК, поскольку она является фактической частью генома человека, включая любые мутации, связанные с опухолью. Кроме того, было сложнее доказать, что ДНК перешла из одной клетки в другую.
Продолжение фундаментальных исследований лаборатории в этой области может привести к раннему обнаружению различных типов опухолей.
James W. Clancy et al. Привлечение ДНК в микровезикулы опухолевого происхождения (аннотация).
Выброс внеклеточных везикул (EVs) представляет собой важный, но недостаточно изученный способ коммуникации между клетками при раке. Среди описанных в настоящее время классов EVs, микровезикулы опухолевого происхождения (TMVs) представляют собой класс везикул, высвобождаемых непосредственно с поверхности клетки. TMV содержат большое количество груза, включая функциональные белки и миРНК, которые могут быть перенесены в клетки-реципиенты и изменять их поведение.
В данном исследовании мы показали, что часть внеклеточной двухцепочечной ДНК (dsDNA) заключена в TMV и защищена от деградации нуклеазой. Включение dsDNA в TMV регулируется цикличностью ARF6 и происходит вместе с цитозольным ДНК-сенсором cGAS, но независимо от амфисом или компонентов микроядра. Наши исследования показывают, что dsDNA перемещается в TMVs через механизм, отличный от мультивезикулярной секреции, зависящей от мультивезикулярных тел, о которой сообщалось для внеклеточного высвобождения цитозольной ДНК. Более того, dsDNA из TMV может быть перенесена в клетки-реципиенты с последствиями для поведения клеток-реципиентов, что усиливает ее значимость в опосредовании межклеточной коммуникации.
