АКТУАЛЬНЫЕ НОВОСТИ И СОБЫТИЯ КЛИНИЧЕСКОЙ ЛАБОРАТОРНОЙ ДИАГНОСТИКИ
Поиск
  1. Обнаружен ген, являющийся недостающим звеном в выработке антител

Обнаружен ген, являющийся недостающим звеном в выработке антител

backimgnext

Несмотря на важную роль антител, аспекты их развития и созревания до сих пор оставались для иммунологов "черным ящиком".

   Недавно группа канадских исследователей обнаружила ген под названием FAM72A, который, по их мнению, является ключевой частью процесса выработки организмом высококачественных антител, добавив еще один недостающий фрагмент к сложной иммунологической головоломке.  FAM72A работает в паре с ферментом под названием Activation-Induced Deaminase, или AID, для создания (хороших) мутаций в генах антител. Эти мутации имеют решающее значение для обеспечения разнообразия и эффективности антител, необходимых для борьбы с целым рядом возбудителей инфекционных заболеваний. Результаты исследования были опубликованы в журнале Nature.

   Эти новые данные имеют важное значение не только для расширения нашего понимания соматической гипермутации и рекомбинации с переключением классов (двух ключевых процессов в развитии антител), но и могут открыть новые стратегии лечения рака. Было установлено, что рак молочной железы, яичников, печени и другие виды рака имеют чрезвычайно высокий уровень активности FAM72A.

"Наши данные показывают, что высокий уровень FAM72A способствует мутациям в генах антител, поэтому повышенный уровень FAM72A может стимулировать развитие рака, его прогрессирование или лекарственную резистентность путем усиления мутагенеза", 

   - сказал Альберто Мартин, иммунолог, возглавивший новаторское исследование. В рамках своей работы Мартин и его коллеги также создали генетически сконструированную модель мыши, в которой у животных был дефицит FAM72A. Они подтвердили свою гипотезу, продемонстрировав, что у этих животных был нарушен ответ антител на инфекции.

   "Отключая пути репарации ДНК, которые обычно эффективно удаляют дезоксиурацилы из ДНК, FAM72A позволяет AID оказывать полное воздействие на созревание антител", - пишут авторы.

Yuqing Feng et al. FAM72A антагонизирует UNG2, способствуя мутагенной репарации во время созревания антител (аннотация).

   Активационно-индуцированная цитидиндеаминаза (AID) катализирует деаминирование дезоксицитидинов до дезоксиурацилов в генах иммуноглобулинов, вызывая соматическую гипермутацию и класс-переключающую рекомбинацию. Дезоксиурацилы, генерируемые AID, распознаются и обрабатываются нарушенными путями эксцизии оснований и репарации несоответствий, что обеспечивает мутагенный исход в В-клетках. Однако почему эти пути репарации ДНК не обеспечивают точного восстановления повреждений, вызванных AID, остается неизвестным.

   В данном исследовании, используя геномный CRISPR скрининг, мы показали, что FAM72A является основным фактором, определяющим ошибочную обработку дезоксиурацилов. Fam72a-дефицитные CH12F3-2 B-клетки и первичные B-клетки мышей Fam72a-/- демонстрируют сниженную частоту класс-переключающей рекомбинации и соматических гипермутаций в генах иммуноглобулинов и Bcl6, а также сниженное количество дезоксиурацилов в геноме.

   Спектр соматических гипермутаций в В-клетках от мышей Fam72a-/- противоположен тому, который наблюдается у мышей с дефицитом урациловой ДНК-гликозилазы 2 (UNG2)7 , что позволяет предположить, что UNG2 гиперактивен в FAM72A-дефицитных клетках. Действительно, FAM72A связывается с UNG2, что приводит к снижению уровня белка UNG2 в фазе G1 клеточного цикла, совпадающей с пиком активности AID. Таким образом, FAM72A заставляет U-G неправильные пары сохраняться в фазе S, что приводит к ошибкам в репарации несоответствий. Отключая пути репарации ДНК, которые обычно эффективно удаляют дезоксиурацилы из ДНК, FAM72A позволяет AID оказывать полное воздействие на созревание антител. 

   Эта работа имеет значение для онкологии, поскольку сверхэкспрессия FAM72A, наблюдаемая во многих раковых опухолях , может способствовать мутагенезу.


Источник:

Labroots, 15 Jan 2022

Обсудить с другими читателями:
Вам также может быть интересно