Назад
Остановиться на одном заболевании и интенсивно изучать его - зачастую самый продуктивный путь к поиску методов лечения.
Но не существует простого способа выделить людей, живущих с любой из первичных тауопатий - группы редких заболеваний мозга, характеризующихся быстро усугубляющимися проблемами с мышлением и движением, - поскольку симптомы слишком похожи. В результате большинство исследований первичных тауопатий включали в себя смесь таких заболеваний, хотя исследователи знают, что эти заболевания отличаются друг от друга по важным параметрам и, вероятно, требуют различных методов лечения.
Однако теперь исследователи из Медицинской школы Вашингтонского университета нашли биомаркер, который с точностью до 89% определяет людей с первичной тауопатией, называемой кортикобазальной дегенерацией (CBD). Традиционные методы диагностики CBD имеют точность лишь от 25% до 50%, сообщают исследователи. Биомаркер может быть разработан в качестве инструмента для отбора потенциальных добровольцев для участия в исследованиях и клинических испытаниях, посвященных CBD, и, в конечном счете, для выявления людей, которые могут получить пользу от лечения, специфического для CBD, говорят ученые. Исследование опубликовано 24 ноября в журнале Nature Medicine.
"Раньше единственным способом узнать, какая первичная тауопатия была у человека, было дождаться его смерти, а затем исследовать его мозг под микроскопом. Пациент приходит с ригидностью, проблемами с равновесием, невнятной речью и проблемами с памятью, и это может быть CBD, но это также может быть прогрессивный супрануклеарный паралич (PSP), болезнь Альцгеймера или другие заболевания. Этот биомаркер может надежно идентифицировать людей с CBD, что означает, что мы можем использовать его для включения людей в клинические испытания. А в дальнейшем он может стать ключом к началу терапии", - рассказывает соавтор исследования Чихиро Сато.
CBD - одно из примерно двух десятков заболеваний мозга, которые называются тауопатиями, потому что они имеют одну важную особенность: токсичные агрегаты тау в мозге. При отдельных тауопатиях используются различные подтипы тау и наблюдаются различные формы повреждения клеток и тканей мозга. Набор симптомов различных тауопатий перекрывает друг друга, что затрудняет врачам возможность отличить одно заболевание от другого. Это осложняет усилия по их изучению и поиску методов лечения.
Тауопатии классифицируются как первичные или вторичные, в зависимости от того, когда в ходе болезни появляются клубки тау. При первичных тауопатиях тау-клубочки образуются в самом начале, как бы сами по себе. При вторичных тауопатиях клубочки образуются только после того, как в мозге происходят другие изменения. Например, при болезни Альцгеймера, наиболее распространенной вторичной тауопатии, мозговой белок бета-амилоид накапливается в течение многих лет до появления тау-клубочков.
В 2020 году Канта Хори, доцент кафедры неврологии и первый автор данной статьи, разработал высокочувствительный метод обнаружения специфических фрагментов тау в спинномозговой жидкости. Хори и его коллеги использовали этот метод для выявления новой формы тау у пациентов с болезнью Альцгеймера и показали, что уровень новой формы тау в спинномозговой жидкости указывает на стадию заболевания и связан с количеством клубочков тау в мозге.
В рамках этого исследования Хори, Сато и их коллеги использовали этот метод для поиска отличительных форм тау, связанных с первичными тауопатиями. Чтобы обеспечить точную классификацию группа исследовала ткани мозга и спинномозговую жидкость людей, умерших от деменции и двигательных расстройств, чьи конкретные заболевания были подтверждены при вскрытии. Исследуемая популяция включала людей с одной из пяти первичных тауопатий - CBD, PSP, фронтотемпоральная лобарная дегенерация с мутациями тау белка, связывающего микротрубочки (FTLD-MAPT), агирофильная зернистая болезнь и болезнь Пика, а также болезнь Альцгеймера и деменция, не связанная с тау. Для сравнения они также исследовали образцы людей без деменции.
Две конкретные формы тау - микротрубочково-связывающая область (MTBR)-тау 275 и MTBR-тау 282 - были необычно высокими в мозге и низкими в спинномозговой жидкости пациентов с CBD и подгруппой FTLD-MAPT. Дальнейшее исследование показало, что эти формы тау отличают пациентов с CBD от пациентов с другими первичными тауопатиями с точностью от 84% до 89%, в зависимости от заболевания.
"Даже если существует экспериментальное лекарство, направленное именно на такую форму тау, как при CBD, испытать его без биомаркера очень сложно", - говорит Хори. "Испытания могут закончиться неудачей, даже если препарат окажется эффективным, если популяция неоднородна. Испытания препаратов, направленные конкретно на вид тау при CBD, могут быть улучшены за счет включения правильно диагностированных пациентов. Наличие биомаркера открывает фармацевтическим компаниям путь к улучшению клинических испытаний и ускорению исследований в области терапии CBD".
В разработке находится несколько экспериментальных препаратов, нацеленных на тау. Большинство из них были разработаны для пациентов с болезнью Альцгеймера, но они могут быть эффективны в качестве терапии первичных тауопатий. По словам исследователей, метод Хори может быть использован для поиска биомаркеров других первичных тауопатий, что откроет путь к новым клиническим испытаниям.
"Пациенты и семьи больных CBD отчаянно нуждаются в эффективных методах лечения, но организовать клинические испытания этого смертельного заболевания было непросто", - подчеркнул Хори. "До сих пор у нас не было конкретного биомаркера для точной диагностики пациентов. Этот новый биомаркер также открывает двери для тестирования многих новых методов лечения CBD, направленных на тау, поскольку он может позволить нам напрямую измерить способность этих методов лечения снижать уровень токсичного тау белка в мозге пациентов".
Horie, K., et al. Область связывания микротрубочек тау в ЦСЖ идентифицирует патологические изменения при первичных тауопатиях (аннотация).
Несмотря на последние успехи в исследовании биомаркеров жидкости при болезни Альцгеймера (БА), для других тауопатий не существует жидкостных биомаркеров или визуализирующих трассеров, полезных для диагностики и/или терагностики.
Используя иммунопреципитацию и масс-спектрометрию, мы показали, что в мозге при кортикобазальной дегенерации (CBD) увеличивается количество специфических для 4 повторов (4R) изоформ тау из микротубул-связывающей области (MTBR-tau275 и MTBR-tau282), прогрессивном супрануклеарном параличе (PSP), фронтотемпоральной лобарной дегенерации (FTLD)-MAPT и БА, но обратно пропорционально снижаются в спинномозговой жидкости (ЦСЖ) при КБР, FTLD-MAPT и БА по сравнению с контролем и другими FTLD-тау (например, болезнью Пика). Показатели MTBR-tau в ЦСЖ воспроизводимы при повторных люмбальных пункциях и могут быть использованы для отличия CBD от контроля (площадь под кривой операционной характеристики приемника (AUC) = 0,889) и других FTLD-тау, таких как PSP (AUC = 0,886).
MTBR-tau275 и MTBR-tau282 в ЦСЖ могут представлять собой первые достоверные биомаркеры, которые помогут в диагностике первичных тауопатий и облегчат проведение клинических испытаний.
