Назад
Ученые выявили молекулярные профили окружающего матрикса распространенного типа рака легких, которые могут указать, у каких пациентов возможно развитие агрессивных опухолей.
Сквамозно-клеточная карцинома - второй по распространенности тип рака легких. Однако возможности лечения этих пациентов остаются ограниченными и практически не меняются на протяжении десятилетий. Высокая частота рецидивов и устойчивость к химиотерапии означает, что менее чем один из пяти пациентов проживет более пяти лет после постановки диагноза.
Помимо изучения раковых клеток, исследователи обратили свое внимание на среду, которая окружает эти раковые клетки в опухоли. Основным компонентом этой среды является внеклеточный матрикс - трехмерная сетка, состоящая примерно из 300 основных молекул. Этот матрикс присутствует во всех тканях организма, где он обычно обеспечивает структурную и функциональную поддержку для удержания клеток вместе. Но в раковых опухолях этот матрикс фундаментально меняется, и эти изменения могут способствовать росту опухоли.
"Мы сосредоточились на том, как изменяется матрикс в плоскоклеточной карциноме легких, как это может сделать опухоли более агрессивными, и как это может быть использовано для понимания прогноза пациентов", - рассказала первый автор исследования Амелия Паркер. "Опухоли представляют собой экосистему, состоящую из раковых клеток, удерживаемых вместе матриксом - именно этот матрикс, как мы считаем, помогает раковым клеткам продолжать расти и распространяться, способствуя плохому исходу для некоторых пациентов. Но у нас не было понимания того, как выглядит матрикс и почему он делает рак легких устойчивым к лечению. Если мы сможем понять эту особенность опухоли, мы сможем найти более эффективные способы лечения пациентов, воздействуя на то, как матрикс делает рак более агрессивным".
Результаты исследования, опубликованные в журнале BMC Genomic Medicine, потенциально могут быть использованы для разработки биомаркеров, позволяющих определить, каким пациентам может быть полезно более агрессивное и более целенаправленное лечение. Специалисты всесторонне изучили молекулярный и белковый состав матрикса вокруг опухолей легких плоскоклеточной карциномы, взятых из образцов тканей пациентов. Они выявили два профиля матрикса опухоли - один, при котором прогноз пациентов был благоприятным, а другой - неблагоприятным. Оказалось, что эти профили матрикса формируются на ранних стадиях развития опухоли и сохраняются по мере ее роста, определяя реакцию опухоли на химиотерапию.
В матриксе опухоли у пациентов с худшими показателями было больше коллагеновых белков и больше фиброза - повышения жесткости структуры опухоли - что позволяет предположить, что матрикс опухоли ремоделируется для защиты от лечения. Группа также обнаружила, что, хотя аденокарциномы и плоскоклеточные карциномы в клинике выглядят одинаково, их матричный состав значительно отличается. Эти различия потенциально могут быть использованы существующими терапевтическими средствами, разработанными для лечения других заболеваний.
"Эти две опухоли выглядят очень похоже под микроскопом и обычно лечатся одинаково, но они очень отличаются на молекулярном уровне", - поясняет Паркер. "Это позволяет понять, почему некоторые пациенты хорошо переносят лечение, а другие - нет, и как мы можем стратифицировать пациентов, чтобы обеспечить более персонализированное лечение".
Следующим шагом будет привлечение клинических партнеров для проведения клинических испытаний по перепрофилированию терапии, которая может предотвратить такое ремоделирование матрикса у пациентов с раком легких и улучшить ответ на терапию.
Parker, A.L., et al. Профили внеклеточного матрикса определяют риск и прогноз 1 подтипа плоскоклеточной карциномы немелкоклеточной карциномы легких (аннотация).
Сквамозно-клеточная карцинома (SqCC) - это подтип немелкоклеточного рака легких, прогноз для пациентов которого остается плохим. Внеклеточный матрикс (ECM) играет решающую роль в регуляции поведения клеток, однако его значение в агрессивности опухоли еще предстоит всесторонне охарактеризовать.
Методы
Мультиомические данные образцов опухолей человека SqCC были объединены для характеристики особенностей ECM, связанных с возникновением и рецидивами. С помощью пенализированной логистической регрессии была определена матричная сигнатура риска для опухолей SqCC и оценена ее эффективность в группе типов опухолей и в предзлокачественных поражениях SqCC. Для определения прогностических матриц для опухолей SqCC использовалась консенсусная кластеризация. Специфическая для матрицы биология опухоли была определена путем интеграции данных объемного RNAseq с данными scRNAseq, деконволюции типов клеток, анализа лиганд-рецепторных взаимодействий и обогащенных биологических путей, а также путем перекрестного сравнения профилей экспрессии матрикса с профилями старения и идиопатического легочного фиброза легких.
Результаты
Этот анализ выявил специфические для подтипов сигнатуры ECM, связанные с инициацией опухоли и предсказывающие предзлокачественную прогрессию. Мы выявили подтип опухоли, обогащенный ECM, который ассоциируется с самым плохим прогнозом. Анализ in silico показывает, что программы ремоделирования матрикса дифференцированно активируют внутриклеточные сигналы в опухолевых и стромальных клетках для усиления ремоделирования матрикса, связанного с резистентностью и прогрессией. Матриксный подтип с наихудшим прогнозом напоминает ремоделирование ECM при идиопатическом легочном фиброзе и может представлять собой участок рака, связанный с повышенным риском рака.
Выводы
В совокупности этот анализ определяет особенности плохого прогноза, обусловленные матриксом, для разработки стратегий профилактики и лечения с помощью прецизионной медицины, направленных на улучшение результатов лечения пациентов с SqCC.
