Назад
В новом исследовании ученые определяют, как циркадные ритмы влияют на рост клеток, метаболизм и развитие опухолей.
Их работа также показывает, как нарушение циркадных ритмов влияет на стабильность генома и мутации, которые могут привести к развитию критических механизмов развития опухолей кишечника. Статья была опубликована недавно в журнале Science Advances.
В данном исследовании ученые обнаружили, что как генетические нарушения, так и экологические нарушения циркадных ритмов способствуют мутации опухолевого супрессора adenomatous polyposis coli (APC), который встречается в подавляющем большинстве случаев колоректального рака (КРР). Точечные мутации, делеции и случаи потери гетерозиготности (LOH) APC были зарегистрированы в ~80% случаев КРР человека, и именно эти мутации приводят к началу развития аденомы кишечника.
"Мы, как общество, подвергаемся воздействию ряда факторов окружающей среды, которые влияют на наши биологические часы, включая работу в ночную смену, длительное воздействие света, изменения в циклах сна/бодрствования и измененное пищевое поведение", - говорит Сельма Масри, доцент кафедры биологической химии Калифорнийского университета. "Поразительно, но мы наблюдаем тревожный рост числа случаев рака в молодом возрасте, включая колоректальный рак. Основная причина такого роста заболеваемости раком среди взрослых в возрасте 20-30 лет остается неопределенной. Однако, основываясь на наших результатах, мы полагаем, что нарушение циркадных часов играет важную роль".
По данным Национального института здоровья США, в последнее время наблюдается тревожный рост заболеваемости колоректальным раком на ранних стадиях среди молодых людей. Сегодня почти 10 % случаев КРР диагностируется у людей моложе 50 лет, и эта тенденция неуклонно возрастает. Предполагаемые факторы риска включают экологические аспекты, такие как образ жизни и диетические факторы, которые, как известно, влияют на циркадные ритмы.
Мутации APC также ассоциируются с повреждением ключевых онкогенных путей, включая Kras, Braf, p53 и Smad4, и эти мутации приводят к прогрессированию аденокарциномы, внося общий вклад в прогрессирование заболевания. Полученные результаты свидетельствуют о том, что нарушение работы циркадных часов приводит к дополнительным геномным мутациям, которые имеют решающее значение для ускорения развития колоректального рака.
Циркадные ритмы - это внутренние биологические часы, которые управляют многочисленными физиологическими процессами. Исследования в лаборатории Масри в основном сосредоточены на том, как нарушение циркадных часов участвует в развитии и прогрессировании некоторых видов рака. Исследователи лаборатории Масри активно продолжают дальнейшие исследования, направленные на определение влияния циркадных часов на другие виды рака.
Sung Kook Chun et al. Нарушение циркадных ритмов приводит к потере гетерозиготности по Apc и ускорению развития колоректального рака (аннотация).
Сообщается о тревожном росте заболеваемости колоректальным раком (КРР) в молодом возрасте, однако молекулярный механизм, лежащий в его основе, остается неопределенным. Предполагаемые факторы риска возникновения КРР в молодом возрасте включают экологические аспекты, такие как образ жизни и диетические факторы, которые, как известно, влияют на циркадные часы.
Мы обнаружили, что как генетическое нарушение, так и нарушение циркадных часов в окружающей среде ускоряют патогенез КРР, обусловленный Apc, in vivo. Используя органоидную модель кишечника, мы продемонстрировали, что нарушение часов способствует трансформации, вызывая потерю гетерозиготности Apc, которая гиперактивирует сигналы Wnt. Это приводит к повышению регуляции c-Myc, известной мишени Wnt, что способствует усилению гликолитического метаболизма. Используя органоиды, полученные от пациентов, мы показали, что циркадные ритмы в опухолях человека утрачены. Наконец, мы обнаружили, что дисперсия между основными генами часов и генами пути Wnt значительно предсказывает выживаемость пациентов с КРР.
В целом, наши результаты демонстрируют ранее не выявленную механистическую связь между нарушением работы часов и КРР, что имеет важное значение для профилактики рака в молодом возрасте.
