Назад
В журнале Nature Reviews Immunology недавно была опубликована подробная обзорная статья, описывающая коагулопатию, обусловленную коронавирусной болезнью 2019 (COVID-19).
Гипервоспаление и гиперкоагуляция - два основных признака COVID-19. Было установлено, что у тяжелобольных пациентов с COVID-19 коагулопатия ассоциируется с мультиорганными повреждениями, что в свою очередь повышает риск летального исхода.
Сложные взаимодействия между врожденной иммунной системой, коагуляционным и фибринолитическим механизмами, а также эндотелиальными клетками сосудов несут совокупную ответственность за коагулопатию, связанную с COVID-19. Сосудистый эндотелий действует как антитромботическая система, выделяя различные молекулы, которые предотвращают активацию тромбоцитов и коагуляцию. Считается, что при COVID-19 дисрегуляция сосудистой антитромботической системы ответственна за гиперкоагуляцию и васкулопатию, которые являются угрожающими жизни состояниями.
SARS-CoV-2 инфицирует пневмоциты II типа в легких и вызывает повреждение альвеолярного сосудистого русла. Кроме того, в некоторых случаях наблюдалось, что вирус непосредственно инфицирует эндотелиальные клетки, вызывая дисфункцию эндотелия сосудов. В совокупности эти условия приводят к аномальным иммунным и воспалительным реакциям.
Хорошо известно, что SARS-CoV-2 инфицирует респираторные эпителиальные клетки, взаимодействуя с рецептором клеточной мембраны ангиотензин-конвертирующим ферментом 2 (ACE2). В нормальных физиологических условиях АСЕ2 регулирует ренин-ангиотензиновую систему и калликреин-кининовую систему. Кинины - это вазоактивные пептиды, которые повышают проницаемость сосудов. Взаимодействие между SARS-CoV-2 и ACE2 приводит к снижению экспрессии ACE2 на поверхности клеток в месте инфекции. Это приводит к активации калликреин-кининовой системы, повышению проницаемости сосудов, накоплению жидкости и повреждению органов.
Помимо респираторных нарушений, COVID-19 ассоциируется с широким спектром неврологических симптомов. При аутопсии пациентов с COVID-19 в головном мозге были обнаружены микротромбы и микроинфаркты. Несколько исследований предположили, что SARS-CoV-2 непосредственно инфицирует ткани мозга, вызывая неврологические последствия. Однако большинство исследований указывают на участие косвенных механизмов. Согласно этим исследованиям, вирусные белки, такие как белок спайка SARS-CoV-2, пересекают гематоэнцефалический барьер и вызывают врожденный иммунный ответ и воспаление в эндотелиальных клетках микрососудов мозга.
Основная протеаза SARS-CoV-2 способствует развитию невропатологии путем расщепления эссенциального модулятора NF-κB (NEMO) в эндотелиальных клетках, что приводит к дисфункции эндотелия сосудов. В совокупности все эти факторы способствуют гиперкоагуляции, тромбозу и патологии мозга у пациентов с COVID-19.
Нейтрофилы являются жизненно важными компонентами врожденной иммунной системы. Эти фагоцитирующие иммунные клетки вносят вклад в клиренс вирусов на ранней стадии, формируя экстрацеллюлярные нейтрофильные ловушки, которые представляют собой паутинообразные структуры, состоящие из антимикробных белков, окислительных ферментов, коагулянтов и факторов комплемента. При COVID-19 было обнаружено, что повышенный уровень экстрацеллюлярных нейтрофильных ловушек ассоциируется с гиперкоагуляцией и тромбозом.
SARS-CoV-2-индуцированная гиперактивация системы комплемента может привести к гиперкоагуляции и гипервоспалению через петли положительной обратной связи между комплементом, нейтрофилами, экстрацеллюлярными нейтрофильными ловушками и коагуляцией.
COVID-19 связан с повышенной активацией тромбоцитов, агрегацией нейтрофилов и моноцитов. В то время как агрегаты нейтрофилов легко прикрепляются к стенке кровеносного сосуда и высвобождают протромботические и провоспалительные медиаторы, агрегаты моноцитов способствуют гиперкоагуляции за счет увеличения экспрессии тканевого фактора моноцитов.
Индуцированные SARS-CoV-2 изменения в транскриптоме тромбоцитов могут быть ответственны за гиперактивность тромбоцитов при COVID-19. Однако неясно, связаны ли транскриптомные изменения с прямой вирусной инфекцией тромбоцитов или с вызванным вирусом гипериндуцированным воспалением.
COVID-19 ассоциируется с повышенной активностью коагуляционного процесса и пониженной активностью фибринолитического пути. Эти два процесса в совокупности могут способствовать развитию коагулопатии. Гены, кодирующие коагуляционные и фибринолитические белки, показали дифференциальную экспрессию у пациентов с COVID-19.
Становится все более очевидным, что низкий уровень С-реактивного белка связан с тяжестью и летальностью госпитализированных пациентов с COVID-19. Было замечено, что отслоение эндотелиального тромбомодулина связано с дисрегуляцией механизма С-реактивного белка, что приводит к гипервоспалению и гиперкоагуляции.
Для инфицирования мышей дикого типа, экспрессирующих мышиный ACE2 был разработан адаптированный к мышам SARS-CoV-2. Эта мышиная модель повторяет некоторые характеристики коагулопатии, наблюдаемой у пациентов с COVID-19, и, таким образом, может служить полезным инструментом для расшифровки механизмов и выявления новых методов лечения.
Трансгенные мыши, экспрессирующие человеческий ACE2, были разработаны для имитации клинического течения COVID-19. Эта модель мышей представляет собой отличную платформу для изучения нейроинвазии и последующих нейропатологий, включая менингоэнцефалит, тромбоз, кровоизлияние и васкулит.
Другие подходящие животные модели для изучения коагулопатии, связанной с COVID-19, включают хомяков, макак-резусов и африканских зеленых мартышек.
Conway, E.M. et al. Анализ COVID-19-ассоциированной коагулопатии (аннотация).
COVID-19-ассоциированная коагулопатия (CAC) является опасным для жизни осложнением инфекции SARS-CoV-2. Однако клеточные и молекулярные механизмы, лежащие в основе этого состояния, остаются неясными. Имеющиеся данные подтверждают концепцию о том, что CAC включает сложные взаимодействия между врожденным иммунным ответом, коагуляционным и фибринолитическим механизмами, а также эндотелием сосудов, что приводит к прокоагулянтным состояниям. Понимание патогенеза этого состояния на геномном, молекулярном и клеточном уровнях необходимо для смягчения формирования тромбоза у пациентов группы риска.
В этой публикации мы рассматриваем наше текущее понимание САС в рамках трех основных патологических механизмов: во-первых, дисфункция эндотелиальных клеток сосудов, во-вторых, гипервоспалительный иммунный ответ и, наконец, гиперкоагуляция. Кроме того, мы ставим ключевые вопросы и выявляем пробелы в исследованиях, которые необходимо устранить для лучшего понимания САС, улучшения диагностики и разработки терапии. Наконец, мы рассматриваем пригодность различных моделей животных для изучения САС.
