Назад
Фермент может быть ключевым механизмом, определяющим тяжесть COVID-19, и может стать новой терапевтической мишенью для снижения уровня летальности при COVID-19, говорится в исследовании, опубликованном в Journal of Clinical Investigation.
Исследователи из Университета Аризоны проанализировали образцы крови двух когорт пациентов с COVID-19 и обнаружили, что циркуляция фермента - секретируемой фосфолипазы A2 группы IIA, или sPLA2-IIA - может быть самым важным фактором в предсказании того, какие пациенты с тяжелой формой COVID-19 в конечном итоге окажутся жертвами вируса. sPLA2-IIA, которая имеет сходство с активным ферментом в яде гремучей змеи, содержится в низких концентрациях у здоровых людей и давно известно, что она играет важную роль в защите от бактериальных инфекций, разрушая клеточные мембраны микроорганизмов.
Когда активированный фермент циркулирует в больших количествах, он способен "разрушать" мембраны жизненно важных органов, говорит Флойд Чилтон, старший автор статьи. "Это колоколообразная кривая соотношения устойчивости к болезни и толерантности хозяина", - отметил Чилтон. "Другими словами, этот фермент пытается убить вирус, но в определенный момент он высвобождается в таком большом количестве, что все идет в очень плохом направлении, разрушая клеточные мембраны пациента и тем самым способствуя отказу многих органов и смерти".
Вместе с имеющимися клинически протестированными ингибиторами sPLA2-IIA, "исследование подтверждает наличие новой терапевтической цели для снижения или даже предотвращения летального исхода от COVID-19", - сказал соавтор исследования Маурицио Дель Поэта."Идея выявить потенциальный прогностический фактор у пациентов с COVID-19 принадлежит доктору Чилтону", - сказал он. "Чилтон впервые связался с нами прошлой осенью с идеей проанализировать липиды и метаболиты в образцах крови пациентов с COVID-19".
Дель Поэта и его коллеги собрали хранящиеся образцы плазмы и приступили к анализу медицинских карт и поиску важнейших клинических данных 127 пациентов, госпитализированных в Университет Стоуни Брук в период с января по июль 2020 года. Вторая независимая когорта включала 154 образца пациентов, собранных в Стоуни Брук и Медицинском центре Университета Баннер в Тусоне в период с января по ноябрь 2020 года. "Конечно, это небольшие когорты, но это были героические усилия, чтобы получить их и все сопутствующие клинические параметры у каждого пациента в таких условиях", - отметил Чилтон. "В отличие от большинства исследований, которые планируются в течение многих лет, это происходило в режиме реального времени на этаже отделения интенсивной терапии".
Исследовательская группа смогла проанализировать тысячи данных о пациентах с помощью алгоритмов машинного обучения. Помимо традиционных факторов риска, таких как возраст, индекс массы тела и предшествующие заболевания, группа также сосредоточилась на биохимических ферментах, а также на уровне липидных метаболитов пациентов. "В этом исследовании мы смогли определить характер метаболитов, которые присутствовали у людей, умерших от болезни", - говорит ведущий автор исследования Джастин Снайдер. "Выявленные метаболиты указывали на энергетическую дисфункцию клеток и высокий уровень фермента sPLA2-IIA. Первое было ожидаемо, а второе - нет".
Используя те же методы машинного обучения, исследователи разработали дерево решений для прогнозирования летальности при COVID-19. У большинства здоровых людей циркулирующий уровень фермента sPLA2-IIA колеблется в районе половины нанограмма на миллилитр. По данным исследования, COVID-19 привел к летальному исходу 63% пациентов, у которых была тяжелая форма COVID-19 и уровень sPLA2-IIA был равен или превышал 10 нанограмм на миллилитр.
"У многих пациентов, умерших от COVID-19, были одни из самых высоких уровней этого фермента, о которых когда-либо сообщалось",
- сказал Чилтон, который изучает этот фермент уже более трех десятилетий.
Роль фермента sPLA2-IIA является предметом изучения уже полвека, и это "возможно, самый изученный представитель семейства фосфолипаз", - пояснил Чилтон. Чарльз МакКолл, ведущий исследователь из Университета Уэйк Форест, назвал этот фермент "измельчителем" за его известную распространенность при тяжелых воспалительных процессах, таких как бактериальный сепсис, а также геморрагический и сердечный шок. Предыдущие исследования показали, как фермент разрушает мембраны микробных клеток при бактериальных инфекциях, а также его сходное генетическое происхождение с ключевым ферментом, обнаруженным в яде змей.
Белок "имеет высокую последовательную гомологию с активным ферментом яда гремучей змеи и, подобно яду, протекающему через организм, способен связываться с рецепторами на нервно-мышечных соединениях и потенциально нарушать функцию этих мышц", - сказал Чилтон.
"Примерно у трети людей развивается длительный COVID, и многие из них были активными людьми, которые теперь не могут пройти и 100 ярдов. Вопрос, который мы сейчас изучаем, заключается в следующем: если уровень этого фермента все еще относительно высок и активен, может ли он быть ответственен за часть исходов длительного COVID, которые мы наблюдаем?".
Justin M. Snider et al. Секретируемая фосфолипаза A2 группы IIA связана с патобиологией, приводящей к летальному исходу от COVID-19 (аннотация).
Существует острая необходимость в выявлении клеточных/молекулярных механизмов, ответственных за прогрессирование тяжелой формы COVID-19, приводящей к летальному исходу. Мы первоначально провели нецелевую/целевую липидомику и целенаправленную биохимию 127 образцов плазмы и обнаружили повышенное содержание метаболитов, связанных с активностью секретируемой фосфолипазы A2 (sPLA2) и митохондриальной дисфункцией у пациентов с тяжелой формой COVID-19. У умерших пациентов с COVID-19 были более высокие уровни циркулирующей каталитически активной sPLA2 группы IIA (sPLA2-IIA), причем среднее значение было в 9,6 раз выше, чем у пациентов с легкой формой заболевания, и в 5,0 раз выше, чем у выживших пациентов с тяжелой формой COVID-19. Повышенный уровень sPLA2-IIA соответствовал нескольким показателям тяжести заболевания COVID-19 (например, дисфункция почек, гипоксия, дисфункция многих органов).
Дерево решений, созданное с помощью машинного обучения, определило уровень sPLA2-IIA как центральный узел в стратификации пациентов, умерших от COVID-19. Рандомный анализ и регрессионный анализ на основе LASSO дополнительно определили sPLA2-IIA и азот мочевины крови (BUN) как ключевые переменные среди 80 клинических индексов в прогнозировании летальности при COVID-19. Комбинированный индекс PLA-BUN оказался значительно лучше, чем любой из этих показателей в отдельности. Независимая когорта (n=154) подтвердила более высокие уровни sPLA2-IIA в плазме у умерших пациентов по сравнению с тяжелой или легкой формой COVID-19, а дерево решений на основе индекса PLA-BUN удовлетворительно стратифицировало пациентов с легкой, тяжелой формой и умерших от COVID-19.
Учитывая наличие клинически протестированных ингибиторов, данное исследование поддерживает sPLA2-IIA в качестве терапевтической мишени для снижения уровня летальности при COVID-19.
