Назад
Рак возникает в результате комбинации спонтанных мутаций, возникающих с возрастом - назовем это просто "невезением" - и воздействия канцерогенов окружающей среды, таких как табак, ультрафиолетовое излучение или вирусы.
Но вопрос об относительном вкладе удачи по сравнению с более явными причинами вызывает активные дебаты на протяжении многих лет. Это различие имеет значение из-за последствий для профилактики рака: если рак в основном вызван воздействием токсинов, то усилия общественного здравоохранения должны быть направлены на стратегии по предотвращению этого воздействия. Но если рак в основном является результатом случайных мутаций, то для его предотвращения мало что можно сделать, и вместо этого усилия должны быть направлены на раннее выявление и лечение.
Недавно группа исследователей рассмотрела этот спор с математической точностью. Биостатистик и эволюционный биолог Джеффри Таунсенд из Йельской школы общественного здравоохранения, Винсент Каннатаро из колледжа Эммануэль и Джеффри Манделл из Йельского университета разработали метод, вдохновленный эволюционными моделями естественного отбора в диких популяциях, чтобы определить, насколько каждая так называемая точечная мутация, или изменение одной буквы ДНК, в опухоли способствует ее росту.
Внутри опухоли обычно имеется множество генетических мутаций, но только небольшая часть из них "стимулирует" раковый рост. Остальные являются безвредными "пассажирскими" мутациями. Используя предыдущие знания о специфических мутациях, вызванных воздействием канцерогенов, таких как табачный дым или ультрафиолет, исследователи смогли оценить, какая доля движущих мутаций была вызвана канцерогенами, а какая возникла в результате случайных изменений в ДНК, происходящих во время нормального деления клеток.
В исследовании, опубликованном в журнале Molecular Biology and Evolution, ученые использовали этот метод для изучения причин точечных мутаций при 24 основных типах рака. Для каждого типа они смогли оценить, сколько мутаций, вызывающих рак, связано с "невезением". Подтверждая результаты эпидемиологических исследований, они обнаружили, что меланомы и рак легких, мочевого пузыря и шейки матки в основном связаны с воздействием канцерогенов, таких как ультрафиолетовый свет, табак или вирус папилломы человека, тогда как опухоли головного и спинного мозга, называемые глиомами, и опухоли предстательной железы, называемые аденокарциномами, в основном являются результатом внутренних мутаций, которые накапливаются с возрастом.
Исследование "является шагом вперед, поскольку оно позволяет лучше оценить конкретный вклад агента - курения, ультрафиолета и так далее - в фактическое развитие мутаций", - говорит Джеймс ДеГрегори, исследователь рака в Медицинской школе Университета Колорадо, который не принимал участия в исследовании. Допустим, у вас есть рак легкого с пятью мутациями-драйверами - вы можете сказать: "Эти три явно имеют признаки курения, поэтому они были вызваны непосредственно курением".
"В течение многих лет было много окольных исследований, - говорит исследователь рака и онколог Рамин Берухим из Института рака Дана-Фарбер, который не принимал участия в новом исследовании, - потому что люди предполагали, что часто мутирующие гены в данном типе рака должны способствовать развитию рака, но потом выяснилось, что эти мутации были просто пассажирами. Было важно понять сигнатуры различных мутационных процессов, но с терапевтической точки зрения Берухим и его коллеги заинтересованы в небольшой группе мутаций, которые вызывают рост рака.
По этой причине было сложно определить окончательные причины возникновения того или иного рака. До сих пор обсуждались факторы риска - оцененные по средним популяционным показателям - которые могли способствовать развитию опухоли. Таунсенд говорит, что новый исследовательский подход его команды может быть использован для определения непосредственных причин мутаций в опухоли конкретного пациента и, таким образом, дает более точный ответ на один из самых сложных вопросов, с которым сталкиваются пациенты и врачи после постановки диагноза рака: "Почему я?".
Одна из оговорок исследования заключается в том, что исследователи сосредоточились только на мутациях в отдельных буквах, или нуклеотидах, ДНК, а не на крупных перегруппировках в хромосомах или увеличении количества копий гена, которые часто происходят в клетках, когда они становятся раковыми. Причина в том, что у исследователей не было возможности количественно оценить селективный эффект этих крупных мутаций в своих эволюционных моделях, хотя сейчас они работают над методами решения этой проблемы.
Эти крупные мутации отнюдь не являются незначительными в геномах раковых клеток: в некоторых видах рака один из каждых 10 миллионов нуклеотидов подвергается точечной мутации, а один из каждых трех участвует в хромосомных перестройках или увеличении числа копий, говорит Берухим. Тем не менее, пока неясно, насколько эти большие перестройки способствуют росту рака, поскольку их количество еще не определено для отдельных видов рака.
Таунсенд признает, что результаты исследования ограничены, поскольку они не учитывают эти большие изменения в геноме. Возможно, говорит он, что процент точечных мутаций, вызванных воздействием окружающей среды, в отличие от внутренних факторов, примерно одинаков для этих других типов мутаций, поэтому выводы будут в основном такими же. Но эта гипотеза еще должна быть подтверждена. "Мы будем учиться в будущем, сейчас это наши первые попытки", - говорит Таунсенд.
Кроме того, определение причинно-следственной связи в раке остается сложной задачей. Если мутация, вызывающая рак, не имеет признаков воздействия канцерогена, это не означает, что канцероген не способствовал развитию рака; это означает, что он не способствовал развитию мутации, указывает ДеГрегори. Воздействие окружающей среды могло косвенно способствовать развитию рака, изменив среду обитания мутировавшей клетки, утверждает он. Например, курение изменяет среду в легких курильщика, поэтому мутировавшая клетка в этом легком будет вести себя иначе, чем та же клетка в легком здорового некурящего человека. Окружение клетки влияет на ее поведение и способность пролиферировать.
Таунсенд согласен с тем, что этот контекст важен: точно так же, как ожирение, физические упражнения или употребление алкоголя могут не вызывать (или предотвратить) мутации напрямую, но эти факторы изменяют метаболическую среду в организме и тем самым изменяют риск развития рака. В дальнейшем необходимо будет учитывать этот более широкий контекст. Будущая работа также будет охватывать больше типов рака по мере секвенирования и получения доступных геномов рака.
Несмотря на эти ограничения, этот новый метод может дать представление об извечной проблеме устойчивости рака к лечению: зачастую опухоль сначала отвечает на лечение, но через некоторое время возвращается. Это происходит потому, что многие химиотерапевтические препараты сами по себе являются мутагенными. Предполагается, что мутации будут более разрушительными для раковых клеток, которые часто не имеют хороших механизмов восстановления ДНК, чем для здоровых клеток. Но некоторые из этих мутаций, вызванных лечением, могут позволить опухоли выработать устойчивость к лечению. Таунсенд и его коллеги недавно использовали свою эволюционную модель, чтобы точно определить, какие мутации, вызванные лечением в данной опухоли, ответственны за устойчивость к этому лечению, что позволяет определить, какие комбинации или последовательности методов лечения следует использовать или избегать.
Способность метода рассматривать причины возникновения рака на уровне отдельных пациентов - что было невозможно ранее - означает, что он может быть чрезвычайно полезен в судебных делах, говорят исследователи. Например, обычно очень трудно доказать, что совокупность случаев заболевания раком в сообществе была вызвана загрязнением окружающей среды или наличием поблизости токсичных отходов. Но использование этого метода для изучения опухолей раковых больных может установить причинно-следственную связь между воздействием и опухолью конкретного пациента, что может иметь последствия для юридической ответственности.
Если бы это было доступно в то время, когда шли судебные процессы по табачным делам, это было бы невероятно полезно, чтобы иметь возможность сказать: "Вот сигнатура табакокурения в опухолях всех этих пациентов; вы не можете сказать, что это просто какой-то побочный эффект", - говорит Таунсенд. "Неплохо иметь прямую связь между самой опухолью и мутагенами, которые ее вызвали".
Vincent L. Cannataro et al. Отнесение происхождения рака к эндогенным, экзогенным и предотвратимым мутационным процессам (аннотация).
Мутационные процессы в опухолях создают характерные паттерны мутаций, состоящие из нейтральных "пассажирских" мутаций и онкогенных драйверов, которые оказывают количественное влияние на пролиферацию и выживание линий раковых клеток. Увеличение пролиферации и выживаемости опосредуется естественным отбором, который может быть определен количественно путем сравнения частоты, с которой мы обнаруживаем замены, с частотой, с которой мы ожидаем обнаружить замены в предположении нейтральности. Большинство вариантов, обнаруживаемых с помощью полногеномного секвенирования в опухолях, нейтральны или почти нейтральны по своему действию, и поэтому процессы, генерирующие большинство мутаций, могут не быть первичными источниками опухолеродных мутаций.
На примере 24 типов рака мы определили вклад мутационных процессов в каждый онкогенный вариант и количественно оценили степень вклада каждого процесса в опухолегенез. Мы показали, что возникновение вариантов, приводящих к развитию меланом и рака легких, в основном связано с предотвратимыми, экзогенными мутационными процессами, связанными с ультрафиолетовым излучением и воздействием табака, соответственно, в то время как возникновение отдельных вариантов в глиомах и аденокарциномах простаты в значительной степени связано с эндогенными процессами, связанными со старением. Предотвратимые мутации, связанные с воздействием патогенов и активностью фермента, редактирующего мРНК аполипопротеина В, объясняют большую часть ракового эффекта при раке головы и шеи, мочевого пузыря, шейки матки и молочной железы.
Эти объяснения дополняют эпидемиологические подходы, раскрывая бремя рака, обусловленное однонуклеотидными вариантами, вызванными эндогенными или экзогенными, непредотвратимыми или предотвратимыми процессами, и дают важную информацию о стратегиях общественного здравоохранения.
