Назад
Первичные иммунодефициты (ПИ) могут привести к хроническим и иногда опасным для жизни инфекциям.
Описано более 450 ПИД, но своевременная и точная диагностика остается сложной задачей. В новом исследовании, опубликованном в журнале The Journal of Molecular Diagnostics, ученые использовали технологию секвенирования следующего поколения для анализа панели ДНК из 130 различных генов иммунной системы 22 участников исследования. Они обнаружили, что многие пациенты унаследовали генетический дефект, который вызвал нарушения в их иммунной системе. Эти результаты будут способствовать улучшению методов лечения и более ранней диагностике у членов семьи, которые могли унаследовать ту же генетическую аномалию.
"Генетическое тестирование было дорогостоящим и в основном было направлено на секвенирование ДНК одного или очень небольшого числа генов. Поэтому для многих пациентов с ПИ генетический диагноз был недоступен", - объясняет ведущий исследователь Ллойд Дж. Д'Орсонья из Университета Западной Австралии. "Последние достижения в области генетических технологий позволяют проводить доступное тестирование нескольких генов у одного и того же человека. Поэтому мы можем определить конкретный ген, который может приводить к частым инфекциям у пациентов. Более ранняя и точная диагностика может улучшить исход болезни и предотвратить осложнения", - отметил Д'Орсонья."
Для исследования были привлечены 22 неродственных пациента с общим вариабельным иммунодефицитом (ОВИД), распространенным типом ПИ, и ранее неизвестным генетическим диагнозом. Образцы ДНК были протестированы и проанализированы с помощью панели секвенирования нового поколения, содержащей 120 различных генов иммунитета. Для анализа было отобрано 130 генетических вариантов. Патогенность новых вариантов, ранее не связанных с ОВИД, была оценена с использованием анализа литературы, функциональных исследований и семейных экспертиз.
Исследователи выявили вероятные патогенетические варианты у шести из 22 пациентов (27%). Еще у четырех пациентов были выявлены варианты неизвестной значимости (ВНЗ). ВНЗ - это генетические варианты, клиническое значение которых на данном этапе неясно, но они могут быть причиной заболевания. В целом, исследователям удалось выявить генетические аномалии почти у половины пациентов. Все обнаруженные варианты были подтверждены с помощью обычного секвенирования по методу Сэнгера.
Среди примечательных результатов исследования была пациентка с новым вариантом в гене AICDA, о котором ранее не сообщалось. У ее сына также был подтвержден диагноз ОВИД, и он также унаследовал ту же мутацию. У другого пациента был новый патогенный вариант гена ICOS, который участвует в иммунодефиците и иммунном ответе. У другого пациента с ОВИД был также обнаружен генетический вариант в гене BAFF-R, который повышает выживаемость В-клеток; однако он был подтвержден как патогенный с помощью анализа проточной цитометрии.
Такие генетические диагнозы могут помочь в принятии решений о выборе целевой терапии для пациентов. Они также могут обеспечить более раннее вмешательство для членов семьи пациентов с подтвержденным ОВИД. Например, сын пациентки с новым вариантом гена AICDA был направлен на генетическое консультирование перед созданием семьи. "Я надеюсь, что новый век генетической медицины позволит проводить более раннюю и точную диагностику, что, вероятно, приведет к улучшению лечения и результатов для всех", - отметил Д'Орсонья.
William Kermode et al. Новая панель генов целевого ампликонного секвенирования следующего поколения для диагностики общего вариабельного иммунодефицита имеет высокую диагностическую эффективность (аннотация).
С появлением секвенирования следующего поколения (NGS) все чаще описываются моногенные формы общего вариабельного иммунодефицита (ОВИД).
Целью нашего исследования было выявление вариантов, вызывающих заболевание, в когорте ОВИД Западной Австралии с помощью новой целевой панели NGS. Целевой ампликонный NGS был проведен у 22 неродственных субъектов, которые соответствовали официальным диагностическим критериям Европейского общества по иммунодефицитам и Панамериканской группы по иммунодефицитам для ОВИД и имели хотя бы один из следующих дополнительных критериев: начало заболевания в возрасте <18 лет, аутоиммунитет, низкий уровень памяти В-лимфоцитов, семейная история и/или история лимфопролиферации. Варианты-кандидаты оценивались с помощью in silico предсказаний злокачественности, сравнения с данными литературы и классификации в соответствии с критериями Американского колледжа медицинской генетики и геномики - Ассоциации молекулярной патологии. Все обнаруженные генетические варианты были проверены независимой внешней лабораторией, и при необходимости были проведены дополнительные функциональные исследования.
Патогенные или вероятно патогенные варианты были обнаружены у 6 из 22 (27%) пациентов. Еще у 4 из 22 пациентов (18%) были выявлены моноаллельные варианты с неопределенной значимостью. Патогенные варианты, вероятные патогенные варианты или варианты с неопределенной значимостью были обнаружены в TNFRSF13B, TNFRSF13C, ICOS, AICDA, IL21R, NFKB2 и CD40LG, включая новые варианты и варианты с неожиданным характером наследования. Целевой ампликонный NGS является эффективным инструментом для выявления моногенных вариантов, вызывающих заболевание ОВИД, и сравним или превосходит другие методы NGS. Более того, целевой ампликонный NGS выявил пациентов, которые могут получить пользу от целевых терапевтических стратегий, и имеет важные последствия для членов семьи.
