Назад
Ученые из Бабрахамского института показали, что два РНК-связывающих белка являются ключом к усилению иммунного ответа на грипп у мышей.
Результаты исследования, опубликованные в журнале Nature Communications, показывают, что отсутствие этих белков изменяет потенциал Т-клеток, возникающих в начале инфекции. Дальнейшие исследования могут привести к последствиям для терапии, которая задействует иммунную систему, и для разработки вакцин.
Исследователи из лаборатории Мартина Тернера сосредоточились на активности РНК-связывающих белков ZFP36 и ZFP36L1. Изучая мышей, лишенных этих РНК-связывающих белков, исследователи смогли показать, что их отсутствие в Т-клетках на начальной стадии вирусной инфекции приводит к превосходному цитотоксическому иммунному ответу.
Когда исследователи заразили мышей гриппом, мыши, у которых отсутствовали РНК-связывающие белки в Т-клетках, продемонстрировали более успешную борьбу с инфекцией, чем те, у которых эти белки присутствовали. Они также пересадили клетки, лишенные ZFP36 и ZFP36L1, нормальным мышам и обнаружили, что даже небольшое количество пересаженных Т-клеток давало такое же преимущество в борьбе с гриппом.
Результаты оказались неожиданными, объясняет Тернер: "Одно из поразительных наблюдений нашего исследования заключается в том, что хотя отсутствие РНК-связывающих белков в Т-клетках приводит к стабильной ускоренной дифференцировке и усиленной цитотоксичности, это не приводит к признакам заболевания или повреждения тканей, что часто является логическим следствием явной цитотоксичности во время иммунного ответа".
Исследователи предполагают, что отсутствие негативных последствий может быть связано с ускоренным клиренсом вируса и объясняться более быстрым преодолением инфекции у молодых мышей. Было бы интересно посмотреть, станет ли с возрастом потенциально опасным большое скопление клеток памяти, которые проявляют повышенную цитотоксичность в отсутствие РНК-связывающих белков, при повторных инфекциях. Понимание того, как эти РНК-связывающие белки ограничивают активацию Т-клеток, может иметь значение для формирования аутоиммунных заболеваний у пожилых людей.
Прайминг иммунного ответа после обнаружения патогена является критическим шагом, который значительно изменяет ход иммунного ответа; это момент, когда иммунные клетки принимают решение о регулировании качества и продолжительности иммунного ответа на угрозу. В некотором смысле Т-клетки в этом исследовании должны выбрать свое оружие, прежде чем они начнут сражаться с инфекцией, и этот выбор делают РНК-связывающие белки. Понимая больше о том, как иммунная система обрабатывает информацию в течение нескольких часов после инфицирования и как РНК-связывающие белки интегрируют сигналы для активации Т-клеток, исследователи надеются узнать, как следует подходить к разработке вакцин и клеточной терапии.
"В дальнейшем мы хотим выяснить, как отсутствие РНК-связывающих белков влияет на формирование иммунной памяти и сохраняется ли усиленная цитотоксичность, приобретенная на ранних стадиях ответа, в фазе памяти", - пояснил Тернер. Таким образом, исследователи попытаются объяснить свои результаты, изучив, как стабильная цитотоксическая программа устанавливается на ранних стадиях после активации Т-клеток.
Georg Petkau et al. Сроки дифференциации и потенция эффекторной функции CD8 задаются РНК-связывающими белками (аннотация).
Дифференцировка CD8+ Т-клеток в эффекторные клетки начинается на ранней стадии после встречи с антигеном под воздействием сигналов от Т-клеточного антигенного рецептора и костимулирующих молекул. Однако молекулярные механизмы, определяющие время и скорость дифференцировки, не определены.
В данном исследовании мы показали, что РНК-связывающие белки (RBP) ZFP36 и ZFP36L1 ограничивают скорость дифференцировки активированных наивных CD8+ Т-клеток и потенцию образующихся цитотоксических лимфоцитов. RBP функционируют в раннем и коротком временном окне для усиления зависимости от костимуляции через CD28 для полной активации Т-клеток и эффекторной дифференцировки путем прямого связывания мРНК факторов транскрипции NF-κB, Irf8 и Notch1 и цитокинов, включая Il2. Их отсутствие в Т-клетках или адоптивный перенос небольшого количества CD8+ Т-клеток, лишенных RBP, способствует устойчивости к инфекции вируса гриппа А без иммунопатологии.
Эти данные указывают на то, что ZFP36 и ZFP36L1 являются узлами интеграции ранних сигналов активации Т-клеток, контролирующих скорость и качество ответа CD8+ Т-клеток.
