Назад
Спустя почти два года после того, как вирус SARS-CoV-2 превратился в глобальную пандемию, унесшую жизни миллионов людей, загадка, какие белки в вирусе SARS-CoV-2 ответственны за серьезные повреждения сосудов, которые могут даже привести к инфаркту или инсульту, до сих пор не разгадана.
И вот впервые группе экспертов Тель-Авивского университета удалось определить 5 из 29 белков, входящих в состав вируса, которые ответственны за повреждение кровеносных сосудов. Исследователи надеются, что идентификация этих белков поможет разработать целевые препараты против COVID-19, которые уменьшат повреждение сосудов. Результаты нового исследования были опубликованы в журнале eLife.
"Мы наблюдаем очень высокую частоту возникновения сосудистых заболеваний и нарушений свертываемости крови, например, инсульта и инфаркта, среди пациентов с COVID", - говорит руководитель исследования Бен Маоз. "Мы склонны думать о COVID как о преимущественно респираторном заболевании, но правда в том, что у пациентов с коронавирусом в три раза выше вероятность инсульта или сердечного приступа. Все данные свидетельствуют о том, что вирус серьезно повреждает кровеносные сосуды или эндотелиальные клетки, которые выстилают кровеносные сосуды. Однако до сих пор вирус рассматривался как единое целое. Мы хотели выяснить, какие белки в вирусе ответственны за этот тип повреждений".
Новый коронавирус является относительно простым вирусом - он состоит всего из 29 различных белков (по сравнению с десятками тысяч белков, вырабатываемых человеческим организмом). Исследователи Тель-Авивского университета исследовали РНК каждого из белков COVID-19 и изучили реакцию, которая происходила, когда различные последовательности РНК вводились в клетки кровеносных сосудов человека в лабораторных экспериментах; таким образом им удалось идентифицировать пять белков коронавируса, которые повреждают кровеносные сосуды.
"Когда коронавирус попадает в организм, он начинает производить 29 белков, образуется новый вирус, этот вирус производит 29 новых белков и так далее", - объясняет Маоз. "В этом процессе наши кровеносные сосуды превращаются из непрозрачных сосудов в своего рода проницаемые сети или кусочки проницаемой ткани, и параллельно происходит увеличение свертываемости крови".
Мы тщательно изучили действие каждого из 29 белков, экспрессируемых вирусом, и успешно определили пять конкретных белков, которые вызывают наибольшее повреждение эндотелиальных клеток и, следовательно, стабильность и функцию сосудов. Кроме того, мы использовали вычислительную модель, которая позволила нам оценить и определить, какие белки коронавируса оказывают наибольшее воздействие на другие ткани, не видя их "в действии" в лаборатории".
По словам Маоза, идентификация этих белков может иметь значительные последствия в борьбе с вирусом. "Наше исследование может помочь найти мишени для лекарственных препаратов, которые будут использоваться для прекращения активности вируса или, по крайней мере, минимизации повреждения кровеносных сосудов".
Rossana Rauti et al. Влияние белков SARS-CoV-2 на проницаемость сосудов (аннотация).
Инфекция тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV-2) приводит к тяжелому заболеванию, связанному с цитокиновым штормом, сосудистой дисфункцией, коагуляцией и прогрессирующим повреждением легких. Она поражает несколько жизненно важных органов, по-видимому, через патологическое воздействие на эндотелиальные клетки. Геном SARS-CoV-2 кодирует 29 белков, вклад которых в проявления болезни, и особенно в эндотелиальные осложнения, неизвестен.
Мы клонировали и экспрессировали 26 из этих белков в клетках человека и охарактеризовали ответ эндотелия на сверхэкспрессию каждого из них в отдельности. В то время как большинство белков вызывали значительные изменения в проницаемости эндотелия, nsp2, nsp5_c145a (каталитический мертвый мутант nsp5) и nsp7 также снижали уровень CD31, увеличивали экспрессию фактора фон Виллебранда и IL-6, что свидетельствует о дисфункции эндотелия. Используя анализ сети взаимодействий белок-белок (PPI) на основе распространения, мы определили эндотелиальные белки, на которые влияют вирусные белки, потенциально опосредующие эти эффекты.
Далее мы применили нашу модель PPI для определения роли каждого белка SARS-CoV-2 в других тканях, пораженных коронавирусной болезнью (COVID-19). При проверке модели сети PPI мы обнаружили, что белки плотного соединения (TJ) кадхерин-5, ZO-1 и β-катенин подвержены влиянию nsp2, nsp5_c145a и nsp7 в соответствии с предсказаниями модели. В целом, в данной работе определены белки SARS-CoV-2, которые могут быть наиболее губительными с точки зрения эндотелиальной дисфункции, тем самым проливая свет на сосудистые аспекты COVID-19.
