Назад
Исследователи Университета Джорджа Вашингтона выявили в некоторых видах рака молочной железы ключевую молекулу, которая не позволяет иммунным клеткам проникать в опухоли и убивать находящиеся в них раковые клетки.
Работа и ее результаты, опубликованные в журнале Nature, могут проложить путь к новому лечению некоторых видов агрессивного рака молочной железы. "Во время прогрессирования рака эта молекула, известная как DDR1, организует высокоупорядоченный внеклеточный матрикс, который действует как колючая проволока вокруг границы опухоли, чтобы предотвратить проникновение иммунных клеток в опухоль", - сказал Ронг Ли, ведущий автор статьи. "Зная, что молекула DDR1 создает защитную границу вокруг опухолей, мы смогли использовать доклинические модели, чтобы показать, что в момент деактивации DDR1 иммунные клетки могут проникнуть в опухоль и убить раковые клетки внутри".
Ли и его коллеги изучали трипл-негативный рак молочной железы - агрессивную форму рака, на которую приходится около 15% всех случаев рака молочной железы. Этот тип рака, по данным Центра по контролю и профилактике заболеваний, не имеет рецепторов, которые обычно используются в целевых методах лечения рака, что затрудняет воздействие на опухолевые клетки. Иммунотерапия призвана активировать иммунные клетки, когда они могут добраться до центра опухоли, но молекула DDR1 ставит физический барьер на пути противоопухолевых иммунных клеток. По словам Ли, выявление основного механизма может дать новый способ поиска новых терапевтических средств для лечения этого трудноизлечимого рака.
В исследовании ученые оценили влияние удаления DDR1 в нескольких доклинических моделях. Они установили, что удаление DDR1 не только останавливает рост опухоли, но и может защитить организм от будущих опухолей. В связи с новыми результатами Ли разработал терапевтическое антитело, нацеленное на DDR1, которое разрушает эту линию защиты и помогает иммунным клеткам, убивающим опухоль, пересечь ее.
Открытие важной роли DDR1 в устойчивости рака является значительным достижением, которое потенциально может изменить пути лечения. Получив более полное представление о DDR1, исследователи также надеются выявить другие молекулы, подобные DDR1, и использовать тот же подход для борьбы с другими видами рака.
Xiujie Sun et al. Опухолевый DDR1 способствует выравниванию коллагеновых волокон для стимулирования иммунной изоляции (аннотация).
Иммунная изоляция предсказывает плохие исходы для пациентов при различных злокачественных опухолях, включая трипл-негативный рак молочной железы (TNBC). Внеклеточный матрикс (ECM) вносит свой вклад в иммунную изоляцию. При этом стратегии, направленные на уменьшение количества ECM, в основном неэффективны или приводят к нежелательным результатам. В данном исследовании мы показали, что рецептор домена дискоидина 1 (DDR1), коллагеновый рецептор с тирозинкиназной активностью, способствует иммунной изоляции путем выравнивания коллагеновых волокон. Абляция Ddr1 в опухолях способствует внутриопухолевому проникновению Т-клеток и уничтожает опухолевый рост в мышиных моделях TNBC.
В подтверждение этого вывода, в TNBC человека экспрессия DDR1 отрицательно коррелирует с внутриопухолевым количеством противоопухолевых Т-клеток. Внеклеточный домен DDR1 (DDR1-ECD), но не его внутриклеточный киназный домен, необходим для иммунной изоляции. Не связанный с мембраной DDR1-ECD достаточен для спасения роста Ddr1-нокаутных опухолей у иммунокомпетентных хозяев. Механистически, связывание DDR1-ECD с коллагеном усиливает выравнивание коллагеновых волокон и препятствует иммунной инфильтрации. Нейтрализующие ECD антитела нарушают выравнивание коллагеновых волокон, ослабляют иммунную изоляцию и подавляют рост опухоли у иммунокомпетентных хозяев.
В совокупности наши результаты позволяют выявить механизм иммунной изоляции и предложить иммунотерапевтическую мишень для повышения доступности иммунитета путем изменения конфигурации опухолевого ECM.
