Назад
Особая тРНК, содержащая лейцин, более распространена в раковых клетках, чем в здоровых, и снижение ее уровня подавляет рост рака, показало исследование.
Многие годы ученые считали, что транспортные РНК - это простые челноки, которые доставляют аминокислоты к рибосомам. Но растущее число исследований показывает, что они могут изменять важные клеточные процессы, влияя на экспрессию генов, в том числе помогать росту раковых опухолей. Теперь исследователи обнаружили, что тРНК могут ускорять или замедлять метастазирование рака молочной железы, ускоряя трансляцию генов роста.
В исследовании, опубликованном 12 декабря в журнале Nature Cancer, ученые из Университета Рокфеллера и Калифорнийского университета сообщают, что в опухолевых клетках наблюдается повышенный уровень тРНК, необходимых для сборки белков, способствующих росту. И, как ни странно, немного разные тРНК, несущие одну и ту же аминокислоту, могут оказывать противоположное влияние на метастазирование.
"Это действительно захватывающе, как раковые клетки могут манипулировать генетическим кодом в своих интересах", - говорит Ханна Бенисти, биолог-онколог из Центра геномных исследований в Испании, которая не принимала участия в исследовании. "Авторы проделали впечатляющую работу по изучению роли тРНК в раке, используя различные экспериментальные подходы", - добавляет она, отмечая, что полученные результаты подтверждают предыдущие выводы о том, что тРНК могут регулировать экспрессию генов.
Впервые описанные в 1960-х годах, молекулы тРНК представляют собой крестообразные нуклеотидные петли, которые одним плечом присоединяются к аминокислоте, а другим распознают определенный кодон мРНК. Канонически их единственное предназначение заключалось в том, чтобы выступать в роли главных трансляторов генетического кода. Только в последние годы стала вырисовываться более полная картина биологии тРНК, объясняет Марша Роснер, биолог-онколог из Чикагского университета, не принимавшая участия в исследовании. Впервые она заметила вероятную связь между раком и тРНК более десяти лет назад, но тогда ей не удалось установить прямую причинно-следственную связь. Она говорит, что тРНК считаются "рабочими лошадками в клетке, а не генами, деятельность которых можно каким-то образом регулировать, а это [исследование] показывает, что они действительно могут" регулировать гены.
Предыдущие исследования связывали нарушение уровня тРНК с метастатическим ростом, но почему и как тРНК ведут себя таким странным образом в раковых клетках, оставалось неясным. Эта загадка заинтриговала Сохаила Тавазои, биолога-онколога из Университета Рокфеллера, который стал соавтором нового исследования. Лиза Эрнест-Нобл, постдок в его лаборатории, провела количественную оценку и сравнение уровней нескольких различных типов тРНК в культивируемых клетках метастатического рака молочной железы человека и нормальных клетках ткани молочной железы человека с помощью CHIP-Seq и профилирования тРНК. При этом она обнаружила, что раковые клетки имеют более высокий уровень лейцин-заглушающей тРНК по сравнению с нормальными клетками. Эта тРНК распознает кодон GAU на молекуле мРНК.
Но еще более удивительно, говорит Тавазои, что она обнаружила, что различные тРНК, несущие одну и ту же аминокислоту (так называемые изоакцепторы), не обязательно следуют одной и той же схеме. В раковых клетках наблюдался более низкий, чем обычно, уровень другого лейцин-курьера, который распознает кодон UAU. По мере повышения уровня GAU тРНК, переносящей лейцин, уровень UAU тРНК снижался, то есть уровни этих двух изоакцепторов становились поляризованными.
"Тот факт, что они идут в противоположных направлениях, позволяет раковым клеткам оптимизироваться для метастазирования", - поясняет Тавазои. Анализируя образцы, взятые у пациентов с раком молочной железы, Эрнест-Нобл обнаружила повышенные уровни в образцах пациентов, заметив, что уровень той же тРНК повышен в раковых клетках молочной железы человека, и выяснила, что более высокая степень поляризации связана с более агрессивным заболеванием.
Авторы проследили за этим наблюдением, проведя ряд тестов на мышиных моделях рака молочной железы, сначала нарушив производство двух тРНК с помощью CRISPR и RNAi. Снижение количества GAU тРНК впоследствии замедлило рост раковых клеток, что стало еще одним доказательством того, что раковые клетки используют тРНК для метастазирования. Между тем, ингибирование трансляции UAU тРНК имело противоположный эффект, указывая на то, что она может действовать как супрессор для роста раковых клеток. "Это означает, что можно взять тРНК и снизить ее уровень, и тогда метастазирование будет более интенсивным", - отмечает Тавазои.
"Что было приятно, так это то, что они смогли избавиться от конкретных тРНК, чтобы действительно продемонстрировать их функцию", - говорит Бенисти, - "это то, чего не было у ее группы, когда она заметила возможную связь между тРНК и раком несколькими годами ранее, - и это очень важно для демонстрации того, что это не просто происходит, для этого есть какая-то цель".
Наконец, исследователи провели геномный анализ для поиска генов, кодирующих мРНК, богатые кодонами GAU и UAU, которые могут выиграть от того, что их тРНК находятся рядом. Они также использовали профилирование рибосом, чтобы получить информацию о белках, активно производимых внутри клетки, как в нормальных, так и в метастатических клетках ткани молочной железы человека. Они обнаружили, что гены, стимулирующие рост, содержат большое количество кодонов GAU и мало кодонов UAU, а в раковых клетках рибосомы производят больше белков из этих генов, богатых GAU.
"Все эти подходы ясно показали ... влияние этих тРНК на метастазирование рака", - утверждает Тавазои.
Авторы сообщают, что полученные результаты могут помочь создать или усовершенствовать методы лечения метастатического рака на основе тРНК, некоторые из которых уже доступны в клинической практике. Они хотят продолжить изучение механизма, с помощью которого происходит эта поляризованная экспрессия тРНК. "Если мы сможем выяснить, как происходит эта поляризация тРНК, - говорит Тавазои, - мы, возможно, сможем разработать подход к борьбе с метастатическими заболеваниями".
Lisa B. Earnest-Noble et al. Две изолейциловые тРНК, которые декодируют синонимичные кодоны, дивергентно регулируют метастатический рост рака молочной железы, контролируя трансляцию генов, регулирующих пролиферацию (аннотация).
Геном человека содержит 61 кодон, кодирующий 20 аминокислот. Синонимичные кодоны, представляющие данную аминокислоту, декодируются набором трансферных РНК (тРНК), называемых изоакцепторами.
Мы сообщаем об удивительном наблюдении, что две изоакцепторные тРНК, которые декодируют синонимичные кодоны, модулируются в противоположных направлениях во время прогрессирования рака молочной железы. В частности, тРНКIleUAU повышается, а тРНКIleGAU подавляется по мере того, как клетки рака молочной железы приобретают повышенную метастатическую способность. Функционально тРНКIleUAU способствовала, а тРНКIleGAU подавляла метастатическую колонизацию в мышиных ксенотрансплантатах. Эти тРНК оказывают противоположное влияние на кодон-зависимую трансляцию генов, стимулирующих рост, что соответствует геномному обогащению или истощению их кодонов в митотических генах.
Наши результаты свидетельствуют о существовании специфической пары изоакцепторных тРНК, которые действуют противоположно, оказывая дивергентное влияние на гены, регулирующие рост, и фенотип заболевания. Таким образом, дегенерация генетического кода может быть биологически использована раковыми клетками человека посредством изоакцепторных сдвигов тРНК, которые причинно способствуют переходу к состоянию, стимулирующему рост.
