Назад
Недавние молекулярные исследования могут дать важное представление о том, почему химерные антигенные рецепторы Т-клеток для лечения солидных опухолей не смогли достичь результатов, соответствующих тем, которые наблюдаются при раке крови.
Исследователи из Университета Томаса Джефферсона разработали CAR T-клетки, нацеленные на высокомолекулярный антиген, связанный с меланомой, и сравнили их с клетками, нацеленными на специфический пептид-MHC лиганд в клеточных линиях меланомы. Результаты исследования опубликованы в Journal of Biological Chemistry.
Испытания, проведенные в модельной системе in vitro, показали, что, несмотря на то, что модифицированные клетки содержали одинаковое количество рецепторов, TCR Т-клетки требовали "значительно более низких" уровней целевой молекулы на клетках, прежде чем вызвать высвобождение цитолитических гранул, убивающих раковые клетки, по словам Юрия К. Сыкулева, профессора микробиологии и иммунологии в Университете Томаса Джефферсона и исследователя в Онкологическом центре Сидни Киммела - Джефферсона.
"CAR T-клетки требуют гораздо более высоких уровней целевого антигена, чтобы экспрессироваться клетками меланомы, и дальнейшие исследования могут показать, что это применимо и к другим солидным опухолям",
- сказал Сыкулев в интервью Healio.
На первый взгляд, полученные результаты говорят о том, что TCR Т-клетки - более достойное направление для лечения солидных опухолей и меланомы. Однако, как отметил Сыкулев, сосредоточение внимания на усовершенствованиях, улучшающих чувствительность CAR T-клеток к целевым антигенам, может положительно повлиять на результаты лечения большего числа пациентов.
Healio: Не могли бы вы объяснить, чем руководствовалась ваша группа при проведении этого исследования?
Сыкулев: Нашей целью было изучить различия между CAR-T и TCR T-клетками. В отличие от успешно нацеленных лимфобластоидных клеток, которые находятся в циркуляции, доступ к солидным опухолям внутри организма представляет собой сложную задачу. Я работаю с Т-клетками уже более 3-х десятилетий, и мое первоначальное предположение заключалось в том, что способ активации этих двух модифицированных типов клеток различен. Наша группа также предположила исходя из нашего опыта, что TCR Т-клетки будут более эффективны, чем CAR Т-клетки.
Я фундаментальный ученый, поэтому мне нравится понимать, как все устроено. Мой коллега - Таками Сато, профессор медицинской онкологии и директор программы по метастатической увеальной меланоме. Его мечта - найти эффективное лечение увеальной меланомы, которая, к сожалению, трудно поддается лечению и в 100% случаев приводит к летальному исходу при метастазировании. У него была коллекция клеточных линий меланомы, которые я сначала не оценил по достоинству, но, начав работать с ними, понял, что это сокровище, потому что ни у кого больше не было подобных опухолевых клеток, экспрессирующих различные уровни целевых белков.
Healio: Что вы считаете главным выводом из вашего исследования?
Сыкулев: Когда мы сравнили клетки, трансдуцированные CAR, с клетками, имеющими TCR, результаты были очевидны: CAR Т-клетки были гораздо менее чувствительны в обнаружении и уничтожении опухолевых клеток. CAR Т-клетки требовали более высокого уровня молекул целевого антигена на поверхности опухолевых клеток по сравнению с уровнем целевых молекул, необходимых TCR-модифицированным Т-клеткам для того, чтобы атаковать и убить опухолевые клетки. Наши результаты показывают, что для повышения эффективности CAR T будущие усилия должны быть направлены на опухоли, которые экспрессируют относительно высокий уровень целевого антигена. Мы считаем, что это исследование поможет создать основу для понимания и улучшения чувствительности CAR T-клеток, которые могут быть использованы для успешного лечения солидных опухолей.
Healio: Должны ли CAR T-клетки воздействовать на несколько антигенов для успешного лечения солидных опухолей?
Сыкулев: В этой области уже есть исследователи, которые оценивают мультиантигенные CAR-T продукты - как при солидных опухолях, так и при раке крови - и эта стратегия имеет смысл. Но пока мы не увидим результаты испытаний этих препаратов на людях, трудно сказать, какое влияние окажет эта стратегия на CAR-T в солидных опухолях. Я полагаю, что для успешного применения этого метода в лечении солидных опухолей потребуется большая работа и исследования, выходящие за рамки мультиантигенного таргетинга, и большая часть этой работы уже ведется.
Healio: Зачем использовать CAR-T для лечения солидных опухолей, если исследования, подобные вашим, показывают, что TCR T-клетки более эффективны при более низких уровнях молекулярной экспрессии?
Сыкулев: Мы видели, как TCR T-клетки успешно использовались в испытаниях NIH, но до сих пор у нас не было сравнения между CAR-T и TCR T-клетками с точки зрения их чувствительности. Преимущество CAR-T заключается в том, что они генетически модифицированы для идентификации белка в раковой клетке независимо от гаплотипа пациента. Например, TCR Т-клетки, которые мы использовали в нашем исследовании, потребовали бы человека с положительным HLA-A*02, иначе терапия была бы для него бесполезной. TCR Т-клетки могут быть более эффективными, но они ограничены тем, что одну конкретную конструкцию нельзя назначить всем пациентам.
Healio: Насколько существенны различия между двумя методами лечения?
Сыкулев: HLA-A*02 является одним из наиболее регулярно экспрессируемых аллелей, особенно среди белых людей. Он экспрессируется примерно у 70%-80% населения земного шара. На самом деле, пять или шесть аллелей составляют более 98% населения. Разработка TCR Т-клеток для них может быть осуществлена и в настоящее время изучается другими исследовательскими группами. Все это является частью недавно появившейся области Т-клеточной терапии.
TCR T-клетки - интересный и, похоже, эффективный подход к лечению некоторых видов рака, но их производство дорого, как и CAR T-клеток. С коммерческой точки зрения, учитывая, что стоимость производства обеих терапий одинакова, поиск путей максимизации эффективности CAR-T может быть более выгодным, поскольку они могут быть применены к большей группе пациентов.
