Назад
Цитокины, белки, влияющие на иммунную систему, могут оказывать как благотворное, так и тормозящее воздействие.
Как правило, противовоспалительные цитокины помогают организму бороться с раком, в то время как провоспалительные цитокины могут провоцировать рост и развитие опухоли. Как и многие другие биологические медиаторы, некоторые цитокины являются плейотропными, что означает, что они могут оказывать множественные эффекты.
Онкологи используют терапию с применением цитокинов для лечения различных видов рака. Полезные цитокины могут вводиться непосредственно пациенту, отдельно или в сочетании с другими методами терапии. В качестве альтернативы препараты могут быть направлены на иммуносупрессивные цитокины, чтобы минимизировать или нейтрализовать их вредное воздействие на иммунный ответ.
Трансформирующий фактор роста β (TGFβ) представляет собой важный цитокин с несколькими неотъемлемыми функциями в противоопухолевом иммунитете. В здоровых клетках и клетках на ранних стадиях формирования опухоли TGFβ подавляет раковые клетки, и чтобы опухолевые клетки прогрессировали, они должны преодолеть иммунную защиту TGFβ. Однако TGFβ также играет определенную роль в биологических процессах, включая клеточную инвазию и иммунную регуляцию, что дает раковым клеткам возможность манипулировать им в своих интересах. TGFβ высоко экспрессируется во многих прогрессирующих видах рака, и в этой роли сверхэкспрессия TGFβ способствует прогрессированию опухоли, метастазированию и подавлению противоопухолевого иммунитета.
Сигнальный путь TGFβ состоит из сложных взаимодействий между многими белками, молекулами и другими иммунными медиаторами для выполнения своих разнообразных функций. Новые исследования, недавно опубликованные в журнале eBio Med, изучили роль некоторых медиаторов этого пути в митозе - биологическом процессе деления клеток.
В ходе работы было обнаружено образование комплекса, состоящего из двух молекул: AURKB, белка, участвующего в пролиферации раковых клеток, и TGFβ рецептора типа I (TβRI), рецептора, необходимого для активации TGFβ. Выявленный в ходе исследования комплекс AURKB - TβRI формировался во время митоза в кастрационно-резистентных клетках рака простаты. Кроме того, при изучении опухолей пациентов с раком простаты исследователи обнаружили, что количество комплексов AURKB - TβRI коррелирует с агрессивностью рака. Другими словами, у пациентов с наиболее прогрессирующим раком простаты количество комплексов AURKB - TβRI было значительно больше, чем у пациентов с менее тяжелым заболеванием. В качестве отрицательного контроля авторы подтвердили, что комплексы AURKB - TβRI не появляются в нераковых тканях рака простаты.
В целом, исследование показывает, что взаимодействие между AURKB и TβRI происходит, когда раковые клетки вступают в митоз. Авторы заключают, что эти результаты позволяют идентифицировать TβRI как ранее не признанный регулятор пролиферации раковых клеток. Кроме того, авторы предполагают, что комплексы AURKB - TβRI могут служить биомаркером, помогающим в диагностике и лечении рака предстательной железы.
Jie Song et al. Убиквитин-лигаза TRAF6 и рецептор TGFβ типа I образуют комплекс с Aurora киназой B, способствующий митотической прогрессии и цитокинезу в раковых клетках (аннотация).
Трансформирующий фактор роста β (TGFβ) сверхэкспрессируется в нескольких прогрессирующих типах рака и способствует прогрессии опухоли. Ранее мы сообщали, что внутриклеточный домен (ICD) рецептора TGFβ (TβR) I расщепляется протеолитическими ферментами в раковых клетках, а затем транслоцируется в ядро в зависимости от эндосомальных адаптерных белков APPL1/2, стимулируя программу инвазивности. Как раковые клетки уклоняются от TGFβ-индуцированного ингибирования роста, остается неясным.
Методы
Мы провели анализ методом microarray для поиска генов, регулируемых белками APPL1/2 в клетках кастрационно-резистентного рака простаты (CRPC). Мы исследовали роль TβRI и TRAF6 в митозе в линиях раковых клеток, культивируемых в 10% FBS в отсутствие экзогенного TGFβ. Также был изучен молекулярный механизм убиквитинирования AURKB TRAF6 в митозе и образования комплекса AURKB-TβRI в линиях раковых клеток и тканевых microarrays.
Выводы
Во время митоза и цитокинеза комплексы AURKB-TβRI формировались в средних телах в клетках CRPC и нейробластомы KELLY. TRAF6 индуцировал полиубиквитинирование AURKB на K85 и K87, выступающих на поверхности AURKB для облегчения его активации. Комплексы AURKB-TβRI в срезах опухолевой ткани пациентов коррелировали со злокачественностью рака простаты.
Комплекс AURKB-TβRI может стать прогностическим биомаркером для пациентов с риском развития агрессивного рака предстательной железы.
