Назад
Исследователи завершили комплексный анализ мутаций гистонов, связанных с раком, в геноме человека, включающий как биохимические, так и клеточные характеристики этих субстратов.
Работа исследователей Принстонского университета показала, что мутации гистонов, нарушающие ремоделирование нуклеосом, могут способствовать развитию или прогрессированию широкого спектра раковых заболеваний человека.
Внутри генома человека ДНК обернута вокруг дискообразных структур, состоящих из восьми гистоновых белков, каждый из которых образует нуклеосомы. Повторяющиеся нуклеосомные единицы включают хроматин - хранилище генетической информации, которое структурировано и динамично. В широком смысле исследователи стремятся понять, как хроматин контролирует генетические процессы в клетке и как нарушение этих процессов может вызвать заболевание.
"На основании своей предыдущей работы мы обнаружили, что множество различных мутаций в гистонах было связано с разными видами рака и в разной степени", - говорит Мишель Митченер, одна из ведущих авторов статьи. "Эта предыдущая работа была своего рода обзором того, где находятся мутации в хроматине, и гипотезами о том, что они могут делать". Но это было больше похоже на сбор данных. Новая работа была сосредоточена на попытке функционально и биохимически выяснить, что эти мутации на самом деле делают", - добавила она. "Если они способствуют развитию рака, то как? "
Как часто случается в научной практике, исследователи создали новые инструменты для исследования этих "онкогистонов". Они создали две экспериментальные библиотеки, содержащие актуальные мутации гистонов для профилирование их биологических эффектов. Эти библиотеки - одна биохимическая и одна дрожжевая - позволят исследователям в будущих проектах быстрее и эффективнее исследовать эти биологические процессы.
В данном конкретном исследовании исследователи рассматривали мутации в ядрах самих гистонов, чтобы понять, влияют ли они на состояние болезни и если влияют, то каким образом.
"Мы обнаружили мутации внутри ядер гистонов - во всех четырех гистонах - и, похоже, они делают совершенно другие вещи, чем ранее выявленные мутации гистонов", - рассказал Джон Багерт, соавтор статьи. "Они влияют на фактическую структуру самой нуклеосомы и, похоже, в некоторых случаях дестабилизируют ее. Это фундаментальные процессы, о которых люди, изучающие хроматин, постоянно думают, но ранее они их не связывали с раком", - добавил Багерт.
"На основании полученных данных, мы считаем, что мутации, влияющие на ремоделирование хроматина, могут способствовать развитию раковых заболеваний у людей. Мы определили места и мутации в тех местах, которые, по нашему мнению, вызывают проблемы".
Три обширных участка в структуре нуклеосомы, где мутации имели наиболее выраженные эффекты, включают: взаимодействие гистонов с ДНК; специфический сайт связывания, называемый кислотным пятном (acidic patch); и ключевой структурный интерфейс внутри сложенной структуры нуклеосомы, влияющий на ее стабильность. Многочисленные мутации конвергируются на этих участках, повышая вероятность того, что они являются "горячими точками" развития заболеваний.
Исследователи подчеркивали, что некоторые из этих мутаций проявляются на самых ранних стадиях цикла заболевания. Оказывают ли они свой вклад - это один из самых насущных вопросов в исследовании рака.
"Мы видим, что некоторые из этих мутаций появляются очень рано", - говорит Митченер. "На какой стадии? Мы просто пока не знаем. Но часть меня очень взволнована тем, что мы начали процесс выяснения того, что делают эти мутации. Мы определили несколько новых сайтов, которые, по моему мнению, нужно больше исследовать. Есть еще много вопросов".
Со своей стороны, Багерт сказал, что с нетерпением ждет того, как библиотеки и другие высокопроизводительные методы могут позволить проводить биохимические исследования в будущем.
"В течение десятилетий у нас были действительно надежные биохимические методы, но сейчас многие лаборатории пытаются придумать способы, как мы можем ответить на все вопросы сразу. Скорость - это все. Так что нам просто нужно придумать, как сделать это быстро. Я думаю, что это будущее биологии".
