Назад
Ученые из Группы антител и вакцин Саутгемптонского университета получили новое представление о том, как активируется важный класс иммунных рецепторов, называемых рецепторами фактора некроза опухоли (TNFR).
В работе, опубликованной в журнале Nature Communications Biology, исследуется класс рецепторов, присутствующих на иммунных клетках, называемых TNFR. Эти рецепторы, такие как CD40, 4-1BB и OX40, играют ключевую роль в борьбе иммунной системы с патогенами и раковыми клетками. Соответственно, для лечения рака были разработаны препараты антител, предназначенные для специфического воздействия на эти рецепторы и их активации (так называемые агонисты).
Механизм активации этих рецепторов на поверхности клеток важен для разработки оптимальных форматов лекарственных препаратов, однако на сегодняшний день он не до конца изучен. Предыдущая работа показала, что кластеризация рецепторов - перераспределение рецепторов, рассеянных по поверхности клетки, в локализованные кластеры - необходима для активации рецептора TNF, и принято считать, что более крупные кластеры вызывают более мощную активацию.
В данном исследовании был использован набор уникальных реагентов, разработанных в Саутгемптоне, направленных на CD40, 4-1BB и OX40, а также новая сверхразрешающая микроскопия, чтобы выяснить, как дифференциальная кластеризация рецепторов опосредует их активность. Результаты исследования подтвердили, что для активации рецептора TNF абсолютно необходима кластеризация рецепторов, но, что интересно, было опровергнуто общепринятое мнение о том, что большие кластеры вызывают большую активацию рецепторов.
Напротив, исследование показало, что агонисты, которые индуцировали более мелкие кластеры - но с более высокой плотностью рецепторов - опосредовали лучшую активность рецепторов TNF, чем те, которые индуцировали более крупные кластеры.
Помимо размера рецептора, исследование показало, что один из наиболее мощных агонистов антител, нацеленных на CD40, индуцировал новую структуру кластеризации, что потенциально может объяснить суперагонистический характер этого антитела. Эти результаты позволяют получить значительное представление о том, как TNF-рецепторы объединяются в кластеры для опосредования иммунной активации, и помогут направить будущую разработку терапевтических антител, нацеленных на TNF-рецепторы.
Xiaojie Yu et al. Агонисты рецептора TNF индуцируют различные кластеры рецепторов для опосредования дифференцированной агонистической активности (аннотация).
Моноклональные антитела (mAb) и естественные лиганды, нацеленные на костимулирующие рецепторы фактора некроза опухоли (TNFR), проявляют широкий спектр агонистической активности и противоопухолевых ответов. Механизмы, лежащие в основе этой различной агонистической активности, остаются малоизученными. В данном исследовании мы используем панель экспериментальных и клинически значимых молекул, нацеленных на CD40, 4-1BB и OX40 человека, чтобы изучить этот вопрос. Конфокальная и STORM микроскопия показывают, что мощные агонистические реагенты индуцируют кластеры, характеризующиеся небольшой площадью и высокой плотностью рецепторов.
Используя пары антител, отличающиеся только изотипом, мы показали, что hIgG2 обеспечивает значительно большее скопление рецепторов, чем hIgG1, по всем трем рецепторам, что объясняет его большую агонистическую активность, при этом скопление рецепторов защищает комплекс рецептор-агонист от дальнейшего молекулярного доступа. Тем не менее, с различными mAb hIgG2 наблюдаются дискретные схемы кластеризации рецепторов, причем с наиболее агонистичным mAb наблюдается уникальная палочкообразная (rod-shaped) сборка.
Эти результаты опровергают представление о том, что большие кластеры рецепторов вызывают больший агонизм, и вместо этого указывают на плотность рецепторов и последующую суперструктуру как ключевые факторы.
