Назад
Исследователи обнаружили следы SARS-CoV-2 в стуле и крови детей с воспалительным расстройством, развившимся после COVID-19, а также признаки повышенной проницаемости кишечника.
С первых сообщений о тяжелом состоянии, связанном с COVID-19 и называемом мультисистемным воспалительным синдромом (MIS-C) у детей, появившемся через несколько месяцев после начала пандемии, врачи и ученые объединили усилия, но его причина до сих пор не ясна. Согласно исследованию, опубликованному в The Journal of Clinical Investigation, ученые предполагают, что это заболевание возникает, когда вирусные частицы из кишечника этих пациентов попадают в кровь. Они обнаружили, что через несколько недель после первичного инфицирования SARS-CoV-2 у детей в стуле обнаруживалась вирусная РНК, а в крови - антигены, наряду с маркерами нарушения целостности кишечника, что позволяет предположить, что перемещение антигенов - в частности, белка-шипа SARS-CoV-2 - из кишечника в кровь может быть причиной MIS-C.
Эта работа "дает дополнительный взгляд на патогенез" этого синдрома, говорит Петтер Бродин, детский иммунолог из Каролинского института и Каролинской университетской больницы в Швеции.
У взрослых тяжелая форма COVID-19 связана с наличием вируса в крови, говорит Лаэль Йонкер, детский пульмонолог из Массачусетской больницы общего профиля и соавтор исследования. Хотя врачи искали, они не обнаружили вирус в крови детей с MIS-C, редким и тяжелым гипервоспалительным синдромом. Если в крови нет целых вирусов, то, возможно, там могут быть вирусные частицы, считает Йонкер и ее коллеги. Поэтому они решили поискать в крови антигены.
В исследовании приняли участие 100 детей (19 с MIS-C, 26 с острым COVID-19 и 55 здоровых контрольных). Было обнаружено значительно более высокое содержание вирусных антигенов в крови пациентов с MIS-C, чем у остальных детей.
Ранее исследователям не удавалось обнаружить значимые количества вирусных частиц в респираторных выделениях большинства детей с MIS-C, поэтому антигены в крови должны были прийти откуда-то еще. Преобладание желудочно-кишечных симптомов - диареи, рвоты, отсутствия аппетита - при MIS-C побудило исследователей заглянуть в кишечник. Они проанализировали кал этих детей и обнаружили признаки вирусной РНК. Видимо SARS-CoV-2 нашел свою нишу.
Группа также обнаружила, что у пациентов с MIS-C уровень зонулина, белка, который модулирует межклеточные соединения, значительно выше, чем у других детей, участвовавших в исследовании. Высокий уровень зонулина связан с повышенной проницаемостью кишечника и был выявлен при ряде заболеваний, включая целиакию.
По мнению авторов, длительное присутствие вируса в кишечнике может нарушить его микробиом, стимулируя выделение зонулина. Последующая потеря целостности слизистого барьера желудочно-кишечного тракта приводит к утечке белка спайка в кровь, предполагают они. В предыдущих работах, в которых принимали участие авторы данного исследования, высказывалось предположение, что субъединица спайка действует как суперантиген, вызывая гиперинтенсивный воспалительный ответ, наблюдаемый у пациентов с MIS-C. Попадание белка спайка из кишечника в кровь может дополнить модель возникновения этого заболевания.
Энн Роули, специалист по педиатрическим инфекционным заболеваниям из Северо-Западного университета и Чикагской детской больницы имени Энн и Роберта Лури, говорит, что изюминкой этой работы является вирусная нагрузка, обнаруженная в кишечнике при MIS-C.
По ее словам, все в этой области называют MIS-C поствирусным событием, но это основано на анализе SARS-CoV-2 в дыхательных путях. Если эти данные верны, говорит она, то это "опровергает идею о том, что это полностью поствирусное явление".
Роули добавляет, что у нее есть некоторые сомнения относительно различных аспектов полученных данных. Например, ее озадачивает уровень антигена спайка, обнаруженного в крови здоровых людей, и она сомневается в надежности антител, использованных для его обнаружения. В ответном письме в The Scientist авторы пишут, что это, вероятно, объясняется перекрестной реактивностью антител с другими коронавирусами, вызывающими обычные простудные заболевания, и именно поэтому они сравнивали пациентов с MIS-C с группой здоровых людей. Учитывая свои различные опасения, Роули говорит, что эти результаты "должны быть подтверждены абсолютно независимой группой исследователей, прежде чем я буду уверена, что это объясняет MIS-C".
Бродин отмечает, что пока нельзя утверждать, что нарушение проницаемости кишечника является причиной развития MIS-C. "Существует множество заболеваний, связанных с повышенной проницаемостью кишечника", и эти исследования не могут сказать, "является ли это причиной или следствием заболевания".
Блокирование зонулина как потенциальный метод лечения MIS-C.
Воодушевленные своими результатами, Йонкер и ее коллеги обратились в Управление по контролю за продуктами и лекарствами США с просьбой о разрешении использования ларазотида, антагониста зонулина, у 17-месячного пациента с MIS-C и осложненным анамнезом. Состояние малыша не улучшалось при стандартном лечении, которое включало стероиды и внутривенные антитела. Ларазотид был признан безопасным в ходе клинических испытаний для лечения целиакии и в настоящее время проходит фазу 3 клинических испытаний. После лечения у пациента Йонкера наблюдалось клиническое улучшение, относящееся к симптомам MIS-C, а уровень антигена спайков в плазме снизился.
Алессио Фасано, детский гастроэнтеролог из Массачусетской больницы общего профиля и соавтор исследования, говорит, что это достижение, полученное благодаря прекращению просачивания антигенов из кишечника в кровоток, свидетельствует о том, что нарушения целостности кишечника являются причиной, а не следствием MIS-C. Фасано, открывший зонулин в 2000 году, является соучредителем компании Alba Therapeutics, которая ранее проводила клинические испытания ларазотида для лечения целиакии. Он ясно дал понять, что не будет участвовать ни в каких испытаниях, использующих зонулин для лечения MIS-C.
Роули говорит, что результаты, полученные на одном пациенте, ничего не доказывают. "Большинству пациентов [MIS-C] в конечном итоге становится лучше, что бы вы ни делали", - говорит она. "Теоретически это может подтвердить идею, но когда это всего лишь один пациент, это может быть случайностью".
По словам Йонкер, после получения разрешения FDA на использование ларазотида группа провела лечение ларазотидом еще четырех пациентов. Анализ их результатов еще не завершен, но, по ее словам, эти дети очень быстро отреагировали на лечение, особенно в отношении желудочно-кишечных симптомов. Йонкер признает, что без плацебо-контроля невозможно узнать, как бы сложилась судьба пациентов в противном случае, поэтому специалисты планируют провести клинические испытания, чтобы проверить это в дальнейшем.
"То, что мы видим, очень многообещающе, но нам необходимо провести плацебо-контролируемое исследование, чтобы действительно узнать его эффективность. Мы надеемся провести его этой осенью", - говорит Йонкер.
