Назад
Новое исследование показывает, как SARS-CoV-2 вторгается в структуры клетки, чтобы обмануть иммунную систему.
Считается, что тяжелые формы COVID-19, часто приводящие к смерти, являются результатом острого иммунного ответа самого пациента, а не повреждения, нанесенного непосредственно вирусом. Поэтому огромные исследовательские усилия направлены на то, чтобы выяснить, как вирусу удается организовать эффективное вторжение, одновременно сбивая иммунную систему с курса.
Новое исследование, опубликованное в Nature, раскрывает многостороннюю стратегию, которую использует вирус для обеспечения быстрой и эффективной репликации, избегая при этом обнаружения иммунной системой. Совместная работа исследовательских групп была направлена на понимание молекулярных механизмов, действующих во время инфекции SARS-CoV-2 на клеточном уровне.
Во время инфекции наши клетки обычно способны распознать, что в них вторглись, и они быстро отправляют сигнальные молекулы, которые предупреждают иммунную систему об атаке. При SARS-CoV-2 уже на ранних стадиях было очевидно, что что-то пошло не так: иммунный ответ не только запаздывает, позволяя вирусу быстро и беспрепятственно размножаться, но когда этот ответ все-таки происходит, он часто настолько силен, что вместо того, чтобы бороться с вирусом, он наносит ущерб своему хозяину.
"Большинство исследований, посвященных этому вопросу, до сих пор концентрировались на конкретных вирусных белках и характеризовали их функции. Однако сегодня недостаточно известно о том, что происходит в самих инфицированных клетках", - говорит Штерн-Гиноссар, соавтор исследования. "Поэтому мы инфицировали клетки вирусом и приступили к оценке того, как инфекция влияет на важные биохимические процессы в клетке, такие как экспрессия генов и синтез белка".
Когда клетки инфицированы вирусами, они начинают экспрессировать ряд специфических антивирусных генов - одни действуют как защитники первой линии и встречают вирус в самой клетке, а другие выделяются в окружающую клетку среду, предупреждая соседние клетки и привлекая иммунную систему к борьбе с захватчиком.
В этот момент и клетка, и вирус устремляются к рибосомам - фабрикам синтеза белка в клетке, которых не хватает самому вирусу. Далее начинается битва между ними за этот ценный ресурс. Исследование позволило выяснить, как SARS-CoV-2 одерживает верх в этой битве: он способен быстро, в течение нескольких часов, захватить механизм производства белка в клетке и в то же время нейтрализовать антивирусную сигнализацию клетки, как внутреннюю, так и внешнюю, задерживая и ослабляя иммунный ответ.
Исследователи показали, что вирус способен взломать "аппаратное обеспечение" клетки, захватив ее механизм синтеза белка, используя три отдельные, но взаимодополняющие тактики. Первая тактика вируса заключается в снижении способности клетки транслировать гены в белки, что означает, что в целом синтезируется меньше белков. Вторая тактика заключается в том, что он активно разрушает клеточные мессенджерные РНК (мРНК) - молекулы, которые переносят инструкции по созданию белков от ДНК к рибосомам - в то время как его собственные транскрипты мРНК остаются защищенными. Наконец, исследование показало, что вирус также способен предотвратить экспорт мРНК из ядра клетки, где они синтезируются, в цитозоль, где они обычно служат шаблоном для синтеза белка.
"Используя эту трехстороннюю стратегию, которая, по-видимому, является уникальной для SARS-CoV-2, вирус способен эффективно осуществлять то, что мы называем " выключить хозяина" - вирус берет на себя способность клетки синтезировать белки", - объясняет Стерн-Гиноссар.
"Таким образом, сообщения от важных антивирусных генов, которые клетка спешит отправить при инфекции, не попадают на фабрику для перевода в активные белки, что приводит к отсроченному иммунному ответу, который мы наблюдаем в клинике".
Хорошей новостью является то, что в ходе исследования также удалось идентифицировать вирусные белки, участвующие в процессе отключения хозяина, что может открыть новые возможности для разработки эффективных методов лечения COVID-19.
Yaara Finkel et al. SARS-CoV-2 использует многостороннюю стратегию для препятствования синтезу белка в организме хозяина (аннотация).
Коронавирусы разработали целый ряд механизмов для подавления трансляции мРНК хозяина, чтобы обеспечить трансляцию вирусной мРНК и одновременно блокировать врожденный клеточный иммунный ответ. Хотя несколько различных белков SARS-CoV-2, как было показано ранее, задействованы в подавлении трансляции мРНК хозяина для обеспечения трансляции вирусной мРНК и одновременного блокирования клеточного врожденного иммунного ответа, исчерпывающая картина влияния инфекции SARS-CoV-2 на экспрессию клеточных генов отсутствует.
В данном исследовании мы объединили секвенирование РНК, профилирование рибосом и метаболическое маркирование вновь синтезированной РНК, чтобы всесторонне определить механизмы, используемые SARS-CoV-2 для отключения синтеза клеточного белка. Мы показали, что инфекция приводит к глобальному снижению трансляции, но при этом трансляция вирусных транскриптов не является преимущественной. Вместо этого мы обнаружили, что инфекция приводит к ускоренной деградации цитозольных клеточных мРНК, что способствует захвату вирусом пула мРНК в инфицированных клетках.
Мы обнаружили, что трансляция транскриптов, которые индуцируются в ответ на инфекцию (включая гены врожденного иммунитета), нарушается. Мы показали, что это нарушение, вероятно, опосредовано ингибированием экспорта ядерной мРНК, что препятствует доступу вновь транскрибированной клеточной мРНК к рибосомам.
В целом, наши результаты раскрывают многостороннюю стратегию, которую использует SARS-CoV-2 для захвата механизма трансляции и подавления защиты хозяина.
