Назад
Ученые обнаружили эпигенетические изменения, уникальные для В-клеток и подтипов В-клеток.
Большинство В-клеток, известных как В2-клетки, вырабатывают антитела в ответ на патоген или вакцину, обеспечивая защиту и иммунитет против инфекций. Но небольшая субпопуляция долгоживущих В-клеток, известных как В1-клетки, значительно отличается от своих короткоживущих родственников, В2-клеток. Вместо того чтобы вырабатывать антитела в ответ на вторжение захватчиков, они спонтанно производят антитела, которые выполняют жизненно важные хозяйственные функции, например, удаляют из крови отходы, такие как окисленный холестерин ЛПНП.
Как и все клетки организма, клетки B1 и B2 имеют одинаковую ДНК и, следовательно, одинаковый начальный набор инструкций. Именно благодаря эпигенетическим изменениям, которые открывают и закрывают различные участки генома для механизмов, считывающих генетические инструкции, один и тот же геном может быть использован для создания уникальных инструкций для каждого типа клеток. Понимание того, как различные эпигенетические ландшафты - изменения в инструкциях - позволяют создавать эти различия в столь похожих клетках, является важным фундаментальным вопросом в иммунологии и может помочь ученым лучше понять заболевания, связанные с дисрегуляцией В-клеток.
Шив Пиллай, сотрудник Института Рагона при MGH, MIT и Гарварда, изучал модификации ДНК, присутствующие в обоих типах клеток на разных стадиях развития, с целью определения эпигенетической сигнатуры, которая может определить, становится ли клетка клеткой B1 или B2. Эта работа была недавно опубликована в Nature Communications.
"Проведя анализ, мы обнаружили, что судьба В-клеток определяется эпигенетическими модификациями, управляемыми белком DNMT3A", - говорит Винай Махаджан, первый автор статьи. "Генетические исследования на людях связывают геномные регионы с этими маркерами с различными иммуноопосредованными расстройствами".
Команда исследовала CpG-метилирование, тип эпигенетической модификации, которая открывает определенные участки ДНК и отмечает регуляторные элементы, которые могут включать или выключать гены. Они обнаружили набор регуляторных элементов с уникальными особенностями в клетках B1 и B2. В большинстве случаев CpG-метилирование является постоянным и, будучи добавленным, даже передается при репликации клетки. Но в клетках В белок DNMT3A должен был постоянно работать для поддержания этих эпигенетических модификаций. Если удалить DNMT3A из клеток В1, эпигенетические модификации будут утрачены, и возникнет хронический лимфобластный лейкоз (ХЛЛ) - рак, вызванный неконтролируемой репликацией клеток В1.
"Эти уникальные клетки В1 жизненно важны для нашей способности оставаться здоровыми", - говорит Пиллай. "Антитела, которые они создают, помогают предотвращать образование тромбов и сердечные приступы. В то же время, понимание того, какие генетические факторы регулируют их, может помочь нам лучше понять, что происходит, когда их регуляция нарушается и приводит к ХЛЛ и другим заболеваниям".
Vinay S. Mahajan et al. Клетки B1a и B2 характеризуются различными состояниями модификации CpG в DNMT3A-управляемых энхансерах (аннотация).
Линии B1 и B2 В-клеток вносят различный вклад в защиту от патогенов. Роль CpG-метилома ДНК в определении этих двух родов В-клеток остается неясной. В данном исследовании мы проанализировали CpG-модификации и транскриптомы перитонеальных B1a и фолликулярных B2 клеток, а также их соответствующих проВ-клеточных предшественников в фетальной печени и взрослом костном мозге мышей дикого типа и CD19-Cre Dnmt3a floxed, лишенных DNMT3A в B-линии.
Мы показали, что основополагающий фундаментальный CpG-метилом стабильно устанавливается во время формирования B-линий и накладывается на динамический метилом, поддерживаемый DNMT3A, который формируется разными способами в клетках B1a и B2. Этот динамический метилом, поддерживаемый DNMT3A, состоит из новых энхансеров, которые тесно связаны с генами, специфичными для данной линии.
В то время как DNMT3A поддерживает состояние метилирования этих энхансеров в клетках B1a и B2, динамический метилом подвергается выраженному запрограммированному деметилированию во время развития клеток B1a, но не B2. Мы предполагаем, что картина метилирования энхансеров, поддерживаемых DNMT3A, определяется совпадающим рекрутированием ферментов DNMT3A и TET, которые регулируют развитие экспрессии генов, специфичных для линий B1a и B2.
