Назад
Достижения в области клеточной иммунотерапии, которые побуждают генетически модифицированные Т-клетки атаковать раковые клетки, произвели революцию в лечении некоторых видов рака крови.
Шесть таких CAR-T клеточных терапий одобрены FDA для лечения некоторых видов лейкемии, лимфомы и множественной миеломы. Тем не менее, опухоли некоторых пациентов плохо реагируют на эти методы лечения, а у многих пациентов, у которых первоначально все было хорошо, рак впоследствии возвращается. Новое исследование, проведенное учеными из Медицинской школы Вашингтонского университета, показывает, что дополнительное лечение интерлейкином 7 (IL-7) после введения генетически модифицированных Т-клеток приводит к увеличению числа CAR-T-клеток, борющихся с раком, и их более эффективному уничтожению опухолевых клеток.
Исследование на мышах, опубликованное в журнале Nature Communications, дает основания полагать, что клиническое испытание первой фазы является перспективным. В клиническом испытании исследовался генетически модифицированный тип IL-7 длительного действия в сочетании с CAR-T-клетками, нацеленными на CD19, антиген В-клеток, у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной диффузной крупноклеточной лимфомой.
"Многие исследователи пробуют различные стратегии для улучшения работы CAR-T клеток при лечении рака крови", - говорит старший автор Джон Ф. ДиПерсио. "Мы заинтересовались IL-7, потому что знаем, что он является основным фактором роста Т-клеток. Организм вырабатывает IL-7 естественным образом, чтобы увеличить количество Т-клеток, например, когда человек заболевает. Когда мы даем IL-7 длительного действия мышам с иммунодефицитом, несущим опухоль, вскоре после лечения CAR-T-клетками, мы видим резкое увеличение количества CAR-T-клеток более чем в десять тысяч раз по сравнению с мышами, не получавшими IL-7. Эти CAR-T-клетки также сохраняются дольше и демонстрируют значительно более высокую противоопухолевую активность".
CAR-T-клетки производятся с использованием нормальных Т-клеток организма пациента или донора. CAR-T-клетки генетически модифицируются таким образом, чтобы они были нацелены на белок, находящийся на поверхности раковых клеток. Нацеливание помогает CAR-T-клеткам находить раковые клетки, которые умеют уклоняться от иммунной атаки. Терапия может быть очень эффективной, но иногда CAR-T-клетки не могут достаточно широко распространиться, чтобы уничтожить всю раковую опухоль, или они перестимулируются, "истощая" свою способность функционировать, что приводит к снижению их противоопухолевой эффективности.
Учитывая эти проблемы, исследователи заинтересовались тем, смогут ли они использовать естественный способ организма увеличивать количество Т-клеток для усиления терапии. Но естественный IL-7 обычно быстро исчезает из организма. Поэтому ДиПерсио и его команда испытали модифицированную форму IL-7, которая циркулирует в организме в течение нескольких недель, что делает ее гораздо более эффективной для поддержки экспансии CAR-T клеток.
Исследуя две различные модели В-клеточной лимфомы у мышей, исследователи показали, что мыши, получавшие CAR-T-клетки и IL-7 длительного действия, прожили почти в шесть раз дольше, чем мыши, получавшие только CAR-T-клетки. Мыши, получавшие только CAR-T-клетки, выжили примерно в течение одного месяца после терапии. Все мыши, получавшие IL-7 длительного действия вскоре после лечения CAR-T-клетками, оставались живыми по истечении экспериментального срока в 175 дней. Кроме того, размеры опухолей у мышей, получавших CAR-T-клетки и IL-7, значительно уменьшились, вплоть до того, что к 35-му дню у большинства мышей они не обнаруживались.
"У мышей, получавших только CAR-T клетки, болезнь контролировалась недолго", - рассказывает ДиПерсио. "К третьей неделе опухоль начинает возвращаться. А к четвертой неделе они начинают выглядеть как контрольные мыши, которые не получали никакой активной терапии. Но при добавлении IL-7 длительного действия количество CAR-T клеток просто взрывается, и эти мыши живут дольше того срока, который мы установили для нашего эксперимента. Наше исследование также предполагает, что можно точно регулировать экспансию CAR-T клеток, контролируя количество вводимых доз IL-7".
Исследования также заложили основу для использования IL-7 для усиления иммунной системы с целью лечения заболеваний, включая его использование с CAR-T клетками. Кроме того авторы изучали IL-7 на предмет его использования для стимулирования Т-клеток для борьбы с сепсисом и также показали перспективность использования IL-7 длительного действия для усиления Т-клеток при лечении глиобластомы, агрессивного рака головного мозга.
Miriam Y. Kim et al. Интерлейкин-7 длительного действия, rhIL-7-hyFc, усиливает экспансию, персистенцию и противоопухолевую активность CAR Т-клеток (аннотация).
Химерные антигенные рецепторы (CAR) Т-клеточной терапии регулярно используются для лечения пациентов с рефрактерными гематологическими злокачественными опухолями. Однако у значительной части пациентов наблюдается субоптимальная цитотоксичность и персистенция CAR T-клеток, что может привести к бегству опухолевых клеток и рецидиву заболевания.
В данном исследовании мы показали, что прототипный про-лимфоидный фактор роста способен повышать эффективность CAR T-клеток. Мы демонстрируем, что длительно действующая форма рекомбинантного человеческого интерлейкина-7 (IL-7), слитого с гибридным Fc (rhIL-7-hyFc), способствует пролиферации, персистенции и цитотоксичности человеческих CAR T-клеток в ксеногенных мышиных моделях и мышиных CAR T-клеток в сингенных мышиных моделях, что приводит к длительному выживанию без опухолей.
Таким образом, rhIL-7-hyFc представляет собой настраиваемый адъювант для улучшения субоптимальной активности CAR T-клеток.
