Назад
Ученые впервые визуализировали комплекс клеточной смерти человека, связанный с аутоиммунными и воспалительными заболеваниями, такими как воспалительные заболевания кишечника, и повреждениями, связанными с чрезмерной гибелью клеток.
Группа исследователей изучила структуру белков клеточной смерти человека MLKL и RIPK3, связанных друг с другом, а также одного только RIPK3. Когда RIPK3 активирует MLKL, он запускает тип воспалительной клеточной смерти, называемый некроптозом, который убивает клетку и предупреждает иммунную систему о том, что она атакована. Однако, когда некроптоз не контролируется, он приводит к воспалительным заболеваниям человека.
Полученные результаты помогут ученым разработать препараты, способные воздействовать на гибель клеток в результате некроптоза и подавлять ее, что может привести к появлению новых методов лечения ряда аутоиммунных и воспалительных заболеваний. Исследование, опубликованное в журнале Nature Communications, открытие - последнее в почти 15-летнем пути к пониманию некроптоза при заболеваниях.
Основные достижения исследования:
- Исследователи визуализировали структуры белка клеточной смерти человека RIPK3 в отдельности и RIPK3, связанного с MLKL в состоянии покоя.
- Впервые эти белки клеточной смерти у человека были визуализированы по отдельности и в комплексе, что дает ученым наглядное понимание того, что заставляет спящий комплекс активироваться и убивать клетки.
- Исследование может привести к созданию новых методов лечения заболеваний, связанных с чрезмерной гибелью клеток при воспалительных процессах кишечника, почек и сердца, а также при диабете.
Некроптоз - это тип воспалительного процесса гибели клеток, который помогает защитить организм от инфекции. Чаще всего он запускается при заражении клетки вирусом или бактерией, клетке дается команда умереть и послать воспалительные сигналы, чтобы предупредить иммунную систему об инородных захватчиках. Однако при неконтролируемом или чрезмерном некроптозе воспалительная реакция может вызвать заболевание.
Соавтор работы Яньсян Мэн рассказывает, что MLKL и RIPK3 находятся в инертном состоянии во всех клетках организма, ожидая активации. MLKL и RIPK3 образуют инертный комплекс, причем RIPK3 "держит" MLKL в неактивном состоянии, чтобы предотвратить некроптотическую гибель клеток", - пояснил он. Когда клетка инфицирована, RIPK3 химически модифицирует MLKL, а затем отсоединяется, давая ему "лицензию на убийство" инфицированной или поврежденной клетки ради общего блага", - говорит он.
"Белки некроптотической клеточной смерти являются консервативными для различных организмов, однако существуют различия между структурами белков у разных животных и тем, как они связываются друг с другом. Мы показали, что человеческие версии этих белков связываются иначе, чем те, которые мы наблюдали у других видов. Это то, чего научное сообщество ждало много лет".
Ученые надеются, что эта структурная информация в будущем приведет к новым вариантам лечения пациентов, страдающих от заболеваний, связанных с чрезмерным некроптозом.
"Теперь у нас есть представление о том, как два ключевых белка в этом пути смерти поддерживаются в спящем состоянии. Было бы интересно узнать, как это регулируется и приводит к заболеваниям, и можно ли воздействовать на это с помощью небольших молекулярных препаратов", - говорит Мэн.
Yanxiang Meng et al. Человеческий RIPK3 поддерживает MLKL в неактивной конформации до гибели клеток в результате некроптоза (аннотация).
Истоки литического способа гибели клеток, некроптоза, лежат в защите хозяина. Однако дисрегуляция некроптоза при воспалительных заболеваниях привела к широкому интересу к терапевтическому воздействию на этот механизм. Этот способ клеточной смерти осуществляется конечным эффектором, псевдокиназой MLKL, которая получает лицензию на убийство после фосфорилирования своим регулятором, киназой RIPK3. Точные молекулярные детали, лежащие в основе активации MLKL, все еще выясняются и, что интригующе, оказываются различающимися по механизму у разных видов.
В данном исследовании мы сообщаем о структуре киназного домена RIPK3 человека отдельно и в комплексе с псевдокиназой MLKL. Эти структуры показывают, чем RIPK3 человека структурно отличается от своего мышиного аналога, и как RIPK3 человека поддерживает MLKL в неактивной конформации до индукции некроптоза. Остатки в интерфейсе С-лобуса RIPK3:MLKL имеют решающее значение для сборки комплекса и некроптотической сигнализации в клетках человека, тем самым объясняя строгую видовую специфичность, определяющую активацию MLKL с помощью RIPK3.
