Назад
Новое генетическое открытие увеличивает вес теории о том, что дегенеративные заболевания двигательных нейронов вызваны аномальными путями переработки липидов в клетках мозга.
Дегенеративные заболевания двигательных нейронов (MNDs) - это большое семейство неврологических заболеваний. В настоящее время не существует методов лечения, способных предотвратить возникновение или прогрессирование этих заболеваний. MND вызываются изменениями в одном из множества различных генов. Несмотря на количество генов, вызывающих MND, многие пациенты все еще остаются без столь необходимого генетического диагноза.
Группа специалистов Эксетерского университета под руководством профессора Эндрю Кросби имеет большой опыт исследований в области дегенеративных заболеваний двигательных нейронов. Команда разработала гипотезу, объясняющую общую причину возникновения MND, основанную на обнаружении 15 генов, ответственных за MND. Выявленные гены участвуют в переработке липидов, в частности холестерина, в клетках мозга. В новой гипотезе, опубликованной в ведущем неврологическом журнале Brain, описаны конкретные липидные пути, которые, по мнению авторов, играют важную роль в развитии MND. Авторы выявили еще один новый ген, названный TMEM63C, который вызывает дегенеративное заболевание, поражающее верхние двигательные нейроны нервной системы. Последнее открытие имеет большое значение, поскольку белок, кодируемый TMEM63C, расположен в той области клетки, где работают выявленные ими пути переработки липидов. Это еще больше подкрепляет гипотезу о том, что причиной MND является аномальная обработка липидов, включая холестерин.
Эндрю Кросби рассказывает: "Мы очень рады находке нового гена, поскольку она согласуется с нашей гипотезой о том, что правильное поддержание определенных механизмов переработки липидов имеет решающее значение для функционирования клеток мозга, и что нарушения в этих механизмах являются общим связующим звеном при дегенеративных заболеваниях двигательных нейронов. Это также позволит поставить новые диагнозы и дать ответы на вопросы семьям, страдающим некоторыми формами MND".
MND поражают нервные клетки, которые контролируют произвольную мышечную активность, такую как ходьба, речь и глотание. Существует множество различных форм MND, которые имеют разные клинические признаки и степень тяжести. По мере прогрессирования заболевания клетки двигательных нейронов повреждаются и в конечном итоге могут погибнуть. Это приводит к тому, что мышцы, которые зависят от нервных импульсов, постепенно слабеют и истощаются. Если теория подтвердится, ученые смогут использовать генетические образцы пациентов для прогнозирования течения и тяжести заболевания у каждого человека, а также для мониторинга действия новых потенциальных препаратов, разработанных для лечения этих заболеваний.
В последнем исследовании группа использовала передовые методы генетического секвенирования для изучения генома трех семей, в которых есть люди, страдающие наследственной спастической параплегией - большой группой заболеваний, при которых двигательные нейроны в верхней части спинного мозга неправильно взаимодействуют с мышечными волокнами, что приводит к таким симптомам, как мышечная ригидность, слабость и истощение. Эти исследования показали, что причиной заболевания являются изменения в гене TMEM63C. В сотрудничестве с группой под руководством Джулиена Прудента из Отдела митохондриальной биологии Медицинского исследовательского совета при Кембриджском университете команда также провела исследования, чтобы больше узнать о функциональном значении белка TMEM63C внутри клетки.
Используя самые современные методы микроскопии, специалисты из Кембриджа показали, что часть TMEM63C локализована на стыке двух важнейших клеточных органелл - эндоплазматического ретикулума и митохондрий - области клетки, необходимой для гомеостаза липидного обмена, и, по мнению специалистов из Эксетера, имеющей важное значение для развития MND. Помимо этой специфической локализации, исследователи также обнаружили, что TMEM63C контролирует морфологию эндоплазматического ретикулума и митохондрий, что может отражать его роль в регуляции функций этих органелл, включая гомеостаз липидного обмена.
"С точки зрения митохондриального клеточного биолога, идентификация TMEM63C как нового гена дегенеративного заболевания двигательных нейронов и его значение для различных функций органелл укрепляет идею о том, что способность различных клеточных компартментов взаимодействовать друг с другом, например, путем обмена липидами, имеет решающее значение для обеспечения клеточного гомеостаза, необходимого для предотвращения заболевания", - говорит Прудент. "Понимание того, как именно изменяется метаболизм липидов при дегенеративных заболеваниях двигательных нейронов, необходимо для разработки более эффективных средств диагностики и лечения большой группы заболеваний, которые оказывают огромное влияние на жизнь людей. Нахождение этого гена - еще один важный шаг на пути к достижению этих важных целей".
Группа поддержки HSP - это британская благотворительная организация, оказывающая помощь людям с диагнозом "наследственная спастическая параплегия" (HSP). Адам Лоуренс, председатель группы, отметил: "Поиск нового типа HSP чрезвычайно важен, поскольку он помогает уменьшить неопределенность, с которой люди с этим заболеванием часто сталкиваются на пути к диагнозу. Работа исследователей из Эксетера, изучающих HSP и его генетические причины на протяжении многих лет, является ведущей в мире и углубила понимание HSP во всем мире. Их работа важна для получения столь необходимых ответов для людей с HSP и разработки методов лечения".
Luis Carlos Tábara et al. Мутации TMEM63C вызывают дефекты морфологии митохондрий и лежат в основе наследственной спастической параплегии (аннотация).
Наследственные спастические параплегии (HSP) являются одними из самых генетически разнообразных среди всех менделевских заболеваний. Они представляют собой большую группу нейродегенеративных заболеваний, которые можно разделить на "чистые HSP", когда формы заболевания в основном подразумевают прогрессирующую слабость нижних конечностей и спастичность, и "сложные HSP", когда эти признаки сопровождаются другими неврологическими (или не неврологическими) клиническими признаками.
В данном исследовании мы выявили биаллельные варианты в гене трансмембранного белка 63C (TMEM63C), кодирующего предполагаемый осмочувствительный кальций-проницаемый катионный канал, у лиц с наследственной спастической параплегией, связанной с легкой умственной отсталостью в некоторых, но не во всех случаях. Биохимические и микроскопические анализы показали, что TMEM63C является эндоплазматическим ретикулум-локализованным белком, который особенно обогащен в местах контакта митохондрий с эндоплазматическим ретикулумом. Функциональные исследования указывают на роль TMEM63C в регуляции морфологии эндоплазматического ретикулума и митохондрий. Вместе эти результаты идентифицируют аутосомно-рецессивные варианты TMEM63C как причину чистого и сложного HSP и добавляют к растущим доказательствам фундаментальной патомолекулярной роли нарушенной динамики митохондрий и эндоплазматического ретикулума в дегенеративных заболеваниях двигательных нейронов.
