Назад
Клетки кишечника посылают секретные сообщения иммунной системе.
Благодаря новому исследованию ученых Института иммунологии Ла Джолла мы наконец-то можем узнать, что они сообщают. В статье, опубликованной в журнале Science Immunology, показано, как барьерные клетки, выстилающие кишечник, посылают сообщения патрулирующим его Т-клеткам. Эти клетки общаются между собой, экспрессируя белок под названием HVEM, который побуждает Т-клетки дольше существовать и больше двигаться, чтобы предотвращать потенциальные инфекции.
"Исследование показывает, как барьерные клетки в кишечнике, структурные элементы ткани и резидентные иммунные клетки взаимодействуют для обеспечения защиты хозяина", - говорит профессор Митчелл Кроненберг, старший автор нового исследования.
Барьерные клетки, или "эпителиальные" клетки, образуют слой толщиной в одну клетку, который выстилает кишечник. Можно представить себе, как эти клетки выстроились в очередь у ночного клуба. Эпителиальные клетки тесно прижимаются друг к другу. Они толкают друг друга и разговаривают. Тем временем охранники из Т-клеток обходят очередь, оглядывая ее в поисках признаков неприятностей. "Эти Т-клетки перемещаются вдоль эпителиальных клеток, как если бы они действительно патрулировали", - говорит Кроненберг. Но что удерживает эти Т-клетки в эпителии, чтобы они могли выполнять свою работу?
"Мы имеем некоторое представление о том, что приводит Т-клетки в кишечник, но нам нужно понять, что удерживает их там", - говорит Кроненберг. На самом деле, многие иммунные клетки надолго задерживаются в определенных тканях. Понимая сигналы, которые удерживают Т-клетки в определенных тканях, Кроненберг надеется прояснить ситуацию с такими заболеваниями, как воспалительные заболевания кишечника, при которых в кишечнике скапливается слишком много воспалительных Т-клеток.
В новом исследовании ученые обнаружили, что важные сигналы в кишечнике передаются через базальную мембрану - тонкий слой белков под эпителием. В нашем ночном клубе базальная мембрана - это тротуар, на котором все стоят. Их эксперименты показали, что эпителиальные клетки получают сигналы через белки HVEM на своей поверхности, которые стимулируют синтез белков базальной мембраны. Команда обнаружила, что без HVEM эпителиальные клетки не могут выполнять свою работу, потому что они производят меньше коллагена и других структурных компонентов, необходимых для поддержания здоровой базальной мембраны.
Т-клетки обнаруживают базальную мембрану с помощью молекул адгезии, которые они экспрессируют на своей поверхности и которые называются интегринами. Взаимодействие интегринов Т-клеток с белками базальной мембраны способствует передаче сообщений, которые позволяют Т-клеткам выживать и патрулировать в эпителии. Как будто эпителиальные клетки пишут сообщения на тротуаре: " Стой здесь", "Патрулируй здесь", "Делай свою работу". Без наличия полноценной базальной мембраны Т-клетки не могут выживать и патрулировать.
Используя мышиную модель, авторы исследования показали, что прекращение экспрессии HVEM - только в эпителиальных клетках кишечника - наносит серьезный удар по здоровью кишечника. Патрулирующие Т-клетки не могут выживать так же хорошо, и они не так много двигаются. Из этих Т-клеток получаются плохие охранники. При заражении Salmonella typhimurium, инвазивной бактерией, вызывающей гастроэнтерит, Т-клетки позволили инфекции захватить кишечник и распространиться на печень и селезенку. Таким образом, HVEM из эпителиальных клеток создают основу для того, чтобы Т-клетки охраняли кишечник - именно благодаря этому они выживали в эпителии - взаимодействуя с Т-клетками опосредованно через базальную мембрану.
В дальнейшем Кроненберг и его коллеги заинтересованы в изучении роли HVEM в поддержании здоровой популяции кишечных микроорганизмов. Кроненберг говорит, что есть данные, что недостаток HVEM может изменять состав микробиома кишечника даже в отсутствие патогенных бактерий.
Goo-Young Seo et al. Эпителиальный HVEM поддерживает выживание интраэпителиальных Т-клеток и способствует защите хозяина (аннотация).
Интраэпителиальные Т-клетки (IETs ) находятся в тесном контакте с эпителиальными клетками кишечника и лежащей под ними базальной мембраной, и они обнаруживают инвазивные патогены. Как кишечные эпителиальные клетки и базальная мембрана влияют на выживание и функционирование IET в стабильном состоянии или после инфекции, остается неясным. Медиатор проникновения вируса герпеса (HVEM), член суперсемейства рецепторов TNF, конститутивно экспрессируется эпителиальными клетками кишечника и важен для защиты от патогенных бактерий.
В данном исследовании мы показали, что при стабильном состоянии LIGHT, лиганд HVEM, связываясь с эпителиальным HVEM, способствует выживанию IETs тонкой кишки. РНК-секвенирование и добавление лигандов HVEM к эпителиальным органоидам показало, что HVEM увеличивает эпителиальный синтез белков базовой мембраны, включая коллаген IV, который связывается с β1 интегринами, экспрессируемыми IETs. Поэтому мы предположили, что выживание IET зависит от связывания β1 интегринов с коллагеном IV, и показали, что взаимодействие β1 интегринов с коллагеном IV поддерживает выживание IET in vitro. Более того, отсутствие экспрессии β1-интегрина Т-лимфоцитами уменьшало количество TCR αβ+ IETs in vivo. Интравитальная микроскопия показала, что патрулирующее движение IETs уменьшалось без эпителиального HVEM. Как вероятные последствия снижения числа и подвижности, защитные реакции против Salmonella enterica были снижены у мышей, лишенных эпителиального HVEM, лигандов HVEM или β1 интегринов.
Таким образом, IETs в стабильном состоянии и после инфекции зависели от HVEM, экспрессируемого эпителиальными клетками, для синтеза коллагена IV эпителиальными клетками. Коллаген IV связывается с β1 интегринами на IETs, что важно для их поддержания и защитной функции в мукозальном иммунитете.
