Назад
Агрессивные и относительно распространенные лимфомы, называемые диффузными крупноклеточными В-лимфомами (DLBCL), имеют критическую метаболическую уязвимость, которой можно воспользоваться, чтобы обмануть эти раковые опухоли и заставить их голодать.
Исследователи, чьи результаты были опубликованы в журнале Blood Cancer Discovery, показали, что белок под названием ATF4, генетический мастер-переключатель, контролирующий деятельность сотен генов, играет ключевую роль в поддержании быстрого роста DLBCL. Ученые обнаружили, что глушение ATF4 в клетках DLBCL по сути заставляет клетки голодать и замедлять свой рост, а воздействие на ATF4 вместе с тесно связанным с ним метаболическим белком SIRT3 еще больше усиливает этот эффект борьбы с раком.
"ATF4 представляет собой важнейшую уязвимость DLBCL, которую они, по-видимому, имеют независимо от конкретных генетических мутаций, которые их вызывают",
- сказал соавтор исследования Ари Мельник, профессор гематологии/онкологии в отделении гематологии и клинической онкологии в Weill Cornell Medicine.
Лимфомы - это раковые заболевания крови, которые обычно возникают из иммунных клеток, таких как В-клетки, продуценты антител. Подавляющее большинство лимфом - это так называемые неходжкинские лимфомы, а на долю DLBCL приходится около трети из них, или примерно 25 000 случаев в год только в США. DLBCL относительно быстро растут и агрессивны, и, несмотря на многочисленные достижения в лечении лимфом в последние десятилетия, около 40% случаев не излечиваются - статистика, которая подчеркивает необходимость новых стратегий лечения.
Мельник и коллеги поставили перед собой задачу изучить SIRT3, который находится в митохондриях. Исследовательская группа обнаружила в работе 2019 года, что SIRT3 способствует росту и выживанию DLBCLs, ускоряя биохимические реакции, которые производят молекулярные строительные блоки, необходимые клеткам для пролиферации. В новом исследовании ученые изучили, как SIRT3 способствует росту DLBCL, и обнаружили, что одним из важных способов, которым он это делает, является увеличение производства другого белка, влияющего на метаболизм, ATF4.
Эксперименты показали, что SIRT3, ускоряя метаболизм DLBCL, уменьшает запасы аминокислот, которые клетки используют для производства белков и другого топлива для своего роста. Это сокращение равносильно сигналу голода, который активирует производство ATF4, который, в свою очередь, увеличивает производство и импорт аминокислот, поддерживая злокачественную пролиферацию DLBCL.
Мельник и коллеги в своем исследовании 2019 года разработали селективный ингибитор SIRT3 и показали, что он убивает клетки DLBCL независимо от мутаций, вызывающих рак. В новом исследовании ученые показали, что ингибирование SIRT3 приводит к накоплению специфических аминокислот, которые образуются в результате каннибализации собственных белков клетками. Эта ситуация по сути обманывает клетки DLBCL, заставляя их вести себя так, как будто они имеют адекватные запасы питательных веществ, и приводит к парадоксальному подавлению выработки ATF4, что, в свою очередь, ведет к более сильному голоданию.
Используя этот эффект в терапевтических целях, исследователи провели эксперимент с соединением, блокирующим активацию ATF4, и обнаружили, что оно оказывает аналогичное широкое воздействие на клетки DLBCL. Кроме того, они обнаружили, что сочетание блокаторов ATF4 и SIRT3 оказывает поразительный эффект уничтожения клеток лимфомы - гораздо более мощный, чем любой из блокаторов по отдельности. Таким образом, комбинирование ингибиторов ATF4 и SIRT3 представляется перспективной стратегией борьбы с DLBCL.
"Одна из действительно интересных вещей в этом исследовании заключается в том, что оно показывает, как питательные вещества, в принципе даже из рациона пациентов, могут глубоко влиять на активность раковых клеток", - отметил Мельник.
Сейчас коллектив проводит дальнейшие эксперименты, чтобы найти лучший способ воздействия на ось SIRT3-ATF4 для лечения DLBCL. "Моя лаборатория работает над ферментами семейства сиртуинов уже более 10 лет, но это исследование выявило очень интересные связи между SIRT3, метаболизмом и чувствительностью к питательным веществам и стрессу", - сообщил Мельник. "Мы с нетерпением ждем возможности использования результатов этого исследования для лечения лимфомы".
Meng Li et al. Трансляционная активация ATF4 через митохондриальные анаплеротические метаболические пути необходима для роста и выживания DLBCL (аннотация).
Диффузные крупноклеточные В-лимфомы (DLBCL) широко зависят от анаплеротического метаболизма, регулируемого митохондриальным SIRT3. В данном исследовании мы обнаружили, что трансляционный рост ATF4 связан с анаплеротическим метаболизмом в DLBCLs из-за недостатка питательных веществ, вызванного SIRT3, стимулирующим быстрый поток глутамина в цикл трикарбоновых кислот (TCA). Истощение SIRT3 привело к снижению уровня ATF4 и клеточной гибели, которая была восстановлена эктопической экспрессией ATF4. Механистически трансляция ATF4 подавляется в клетках с дефицитом SIRT3 из-за увеличения запасов аминокислот, полученных в результате компенсаторной аутофагии, и снижения потребления глутамина в цикле ТСА. Отсутствие ATF4 еще больше усугубляет это состояние через снижение регуляции его целевых генов, включая гены биосинтеза и импорта аминокислот.
В совокупности мы выявили ось SIRT3-ATF4, необходимую для поддержания выживания клеток DLBCL, позволяющую им оптимизировать поглощение и утилизацию аминокислот. Таргетинг трансляции ATF4 может потенцировать цитотоксический эффект ингибитора SIRT3 на клетки DLBCL.
